天然物を基盤とした次世代プロテアソーム阻害剤の創製研究

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本研究は難治性疾患である多発性骨髄治療薬の開発を目的として、1)標的酵素であるプロテアソームを選択的に阻害する天然物シリンゴリンAの構造活性相関研究を行った後、2）既存薬耐性多発性骨髄腫に有効な高活性誘導体を創出し、3）得られた高活性誘導体に対してがん細胞選択的な輸送を可能にする低分子リガンドを導入する。シリンゴリンAは生物活性が薬剤として不十分であり、合成経路にも課題を残していることから、これまでに独自の合成経路により誘導体化し、自身で生物活性の評価を行うことで効率的な創薬研究を進めている。筆者が開発したシリンゴリンA誘導体の合成法を用いて多数の誘導体合成を行い、プロテアソーム阻害活性とヒトがん細胞増殖抑制活性の評価を行った。また、戦略的に薬剤耐性多発性骨髄腫に有効な誘導体を見出すことを目的として、プロテアソームのサブユニット選択性を制御した化合物の合成を行った。サブユニット毎にシリンゴリンAを認識するポケットのアミノ酸が異なることに着目し、シリンゴリンAに対してアミノ酸との相互作用を増強させられるような化合物設計を行った。実際に合成した誘導体に関してプロテアソーム阻害活性、およびサブユニット毎の阻害活性評価を行うことで、設計通り選択性の制御ができていることを確認した。さらに、得られた化合物についてリンカーを介してがん細胞標的化分子を導入する検討を行うべく、数種類のリンカー分子の合成と標的化誘導体の合成を行った。本研究は詳細な速度論解析や戦略的な誘導体合成を行うことで、プロテアソーム阻害活性の制御に成功し、多発性骨髄腫治療薬の開発につながる研究成果を得た。また、細胞系、動物系での有効性評価のために、がん細胞標的化分子を用いた新たな誘導体を設計・合成した。