Bedeutung von Tyrosinkinaserezeptoren FLT3-aktivierenden Mutationen in der Entwicklung akuter Leukämien und Möglichkeiten neuer Therapieansätze durch spezifische Tyrosinkinaseinhibitoren

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Mutationen, die zu einer Aktivierung des Wachstumsfaktorrezeptors fms-like tyrosine kinase-3 (FLT3) führen, wurden gehäuft bei verschiedenen Unterformen akuter Leukämien beobachtet. Sie sind mit einer ungünstigen Prognose und rascher Krankheitsprogredienz vergesellschaftet. Die geplante Arbeit hat das Ziel, sowohl die Rolle dieser Mutationen in der Leukämieentwicklung als auch die Möglichkeiten einer zielgerichteten, den Wachstumsfaktorrezeptor blockierenden Therapie zu untersuchen. Dazu soll zunächst der Zeitpunkt des Mutationsereignisse in der Hämatopoese durch eine genaue Identifizierung der die Mutation tragenden Leukämiezellen ermittelt werden. Mittels FLT3-Überexpression in normalen und leukämischen Stammzellen durch retrovirale Transduktion wird die Bedeutung FLT3-aktivierender Mutationen in der leukämischen Transformation untersucht. Im Anschluss werden leukämische, FLT3-tragende Stammzellpopulationen in vitro und nach Transplantation im Mausmodell in vivo auf ihre Sensitivität für spezifische Tyrosinkinaseinhibitoren getestet. Neben neuen Erkenntnissen in der Leukämieentstehung könnten die Ergebnisse dieser Studien der Entwicklung spezifischer Therapieansätze für akute Leukämien dienen.