口腔粘膜における宿主細菌相互作用の解明と歯科疾患及び全身疾患治療への応用

阐明口腔粘膜中宿主-细菌相互作用及其在牙科和全身疾病治疗中的应用

• 批准号: 18J00744
• 负责人: 塚崎 雅之
• 金额: $ 2.58万
• 依托单位: The University of Tokyo (2020)Tokyo Medical and Dental University (2018-2019)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2018
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2018-04-25 至 2021-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18J00744/
• 关键词: 口腔免疫; 口腔細菌; 顎骨代謝; 歯周炎; 破骨細胞; 骨免疫学; 骨代謝; 間葉系幹細胞

口腔細菌が宿主に及ぼす影響を理解するためには、口腔細菌に対する一次バリアとして機能する口腔粘膜上皮系、口腔細菌に対する生体応答を司る口腔免疫系、そして最終的に破壊される顎骨代謝系の相互作用を統合的に解明する必要がある。本研究では、口腔バリアシステムにおける、細菌ー上皮ー免疫ー骨の４者連関を解析する過程で、口腔上皮、免疫系細胞、顎骨構成細胞に比較的高発現する遺伝子Xを見出した。そこで遺伝子Xのfloxマウスを作成し、免疫細胞、上皮細胞、骨構成細胞に特異的なCreマウスと交配し、口腔システムにおける遺伝子Xの機能を解析している。本年度では、歯周炎骨破壊を細菌ー上皮ー免疫ー骨の多システム連関の破綻として捉えた総説論文を発表した（Tsukasaki, JBMM 2021）。また、骨代謝制御の中心機構であるRANKL/RANK/OPGの中で、未だfloxマウスが存在しなかったOPGに着目し、OPG-floxマウスを作成した。OPGは骨だけでなく腸管粘膜、胸腺でも重要な役割を持つため、骨に限らず免疫組織におけるOPGの供給源も探索した。シングルセル解析によるOPG発現細胞の探索と、コンディショナルノックアウトマウス作製によるloss-of-function実験により、OPGは骨では骨芽細胞、腸では腸管M細胞、胸腺では胸腺髄質上皮細胞が主な産生源であり、局所的に作用するパラクラインファクターであることを明らかにした（Tsukasaki et al., Cell Rep 2020）。さらに、歯周炎骨破壊の実行役である破骨細胞の分化過程をシングルセルRNA-seqにより解析し、破骨細胞の運命決定機構を担う生物学的イベント及び遺伝子発現の変動を、これまでにない解像度で明らかにした（Tsukasaki et al., Nature Metab 2020）。

为了了解口腔细菌对宿主的影响，有必要阐明口服粘膜上皮系统之间的相互作用，该系统起着口服细菌的主要障碍，口服免疫系统，该系统控制着对口腔细菌的生物学反应，以及最终被破坏的Jawbone代谢系统。在这项研究中，我们发现了基因X，该基因X在分析口腔屏障系统中细菌 - 上皮 - 免疫骨的四部分链接时，在口服上皮，免疫系统细胞和Jawbone组成细胞中相对高度表达。然后，我们用基因X创建了Flox小鼠，并与CRE小鼠配合，这些小鼠特异于免疫细胞，上皮细胞和骨骼组成细胞，并分析了基因X在口腔系统中的功能。今年，我们发表了一份评论论文，该论文将牙周炎骨破坏视为细菌，上皮，免疫和骨骼之间多系统连接的失败（Tsukasaki，JBMM 2021）。此外，我们创建了OPG-flox小鼠，重点是RANKL/RANK/OPG之间尚未存在的OPG，这是骨代谢调节的核心机制。由于OPG不仅在骨骼中，而且在肠粘膜和胸腺中都起着重要作用，因此我们还探索了免疫组织中OPG的来源，而不仅仅是骨骼。使用单细胞分析和使用条件敲除小鼠的功能丧失实验搜索表达OPG的细胞，表明OPG是骨骼中成骨细胞，肠中肠道M细胞的主要来源，以及胸腺上胸腺胸腔上皮细胞中胸骨上皮细胞，以及胸骨旁旁皮细胞中的局部活性旁皮因子（tsukaki etsukaki etsuki et al reppeppect and pypeppect）。此外，使用单细胞RNA-Seq进行了牙周炎，骨骼破坏的激活剂的分化过程，以及在确定骨质骨质细胞的命运方面起作用的生物事件和基因表达的变化，以毫无疑问的分辨率（TSUKASAKIE等2020）在确定骨质骨的命运方面发挥了作用。

项目成果

骨免疫学が紐解く歯槽骨代謝の分子基盤

骨免疫学揭示牙槽骨代谢的分子基础

• 发表时间: 2019
• 作者: 佐藤涼一;杉原直樹;塚崎雅之
• 通讯作者: 塚崎雅之

歯科医療従事者のための「骨免疫学」入門と最前線

牙科专业人士的“骨免疫学”介绍和前沿

• 发表时间: 2020
• 作者: 坂東 康彦;小野澤 豪;長坂 新;﨑山 浩司;大和田 祐二;天野 修;塚崎雅之
• 通讯作者: 塚崎雅之

骨免疫相互作用による生体防御

通过骨-免疫相互作用的生物防御

• 发表时间: 2019
• 作者: １）井野 康;１）緑川 麻里;２）力丸英明;２）清川 兼輔;塚崎雅之
• 通讯作者: 塚崎雅之

Host defense against oral bacteria by bone-damaging T cells

宿主通过骨损伤 T 细胞防御口腔细菌

• 发表时间: 2018
• 作者: Masayuki Tsukasaki;Noriko Komatsu;Warunee Pluemsakunthai and Hiroshi Takayanagi
• 通讯作者: Warunee Pluemsakunthai and Hiroshi Takayanagi

骨破壊性T細胞による感染制御機構

骨破坏性T细胞的感染控制机制

• 发表时间: 2018
• 作者: 中川 威;安元佐織;塚崎 雅之;塚崎 雅之;塚崎 雅之;塚崎 雅之
• 通讯作者: 塚崎 雅之