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新規免疫細胞サブセットを標的とした炎症性骨破壊制御法の確立

建立针对新型免疫细胞亚群的控制炎症性骨破坏的方法

基本信息

批准号：
15J05324
负责人：
塚崎雅之
金额：
$ 2.18万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2015
资助国家：
日本
起止时间：
2015-04-24 至 2018-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15J05324/
关键词：
骨免疫学粘膜免疫学口腔細菌 T細胞破骨細胞 RANKL

项目摘要

脊椎動物のバリア部位は、タイト結合によって強固に連結された上皮細胞シートにより覆われており、これが病原体の侵入を物理的に拒んでいる。消化管の入り口である口腔では、歯が粘膜を貫通し顎骨に植立しているため、歯周組織は上皮連続性が破綻した感染に脆弱な部位であり、歯周病は人類史上最も罹患者数の多い感染症として知られる。歯周炎に伴い口腔細菌は血流に侵入し、感染性心内膜炎や関節リウマチ、糖尿病など様々な疾患に悪影響を及ぼすと考えられているが、口腔細菌に対する生体防御機構に関しては不明な点が多い。当該研究者は、マウス歯周炎モデルの解析をおこない、歯周炎組織では、歯根膜細胞が産生するIL-6依存的に、本来炎症抑制能を有するFoxp3陽性T細胞が、骨破壊誘導能の高い特殊なTh17細胞（exFoxp3Th17細胞）へと分化することを見出した。exFoxp3Th17細胞及びTh17細胞は、IL-17産生を介して抗菌ペプチドや好中球遊走因子の発現を誘導し、口腔細菌を量・質的に制御すると同時に、骨芽細胞と歯根膜細胞上に膜型RANKL発現を誘導し、破骨細胞による歯槽骨吸収を促進した。歯周炎を持続させたマウスでは口腔細菌の菌血症が生じたが、炎症性骨破壊に伴い感染歯を脱落させたマウスでは、菌血症及び口腔粘膜炎症が終息した。以上から、歯周炎組織に集積する骨破壊性T細胞（exFoxp3Th17細胞及びTh17細胞）は、粘膜免疫系を介した直接的な細菌制御と、骨免疫系を介した感染源（歯）の排除という二つの経路を介し、感染及び炎症を終息へ導く「諸刃の剣」であることが明らかとなり、炎症性骨破壊は単なる炎症の副次的効果ではなく、口腔細菌感染に対する生体防御機構としての役割を持つ可能性が示唆された。以上の結果を国際学術誌へ報告した（Tsukasaki et al. Nature Communications 2018）。

Vertebrate cells are strongly linked to epithelial cells and are resistant to pathogen invasion. The digestive tract enters the mouth, the tooth mucosa penetrates the jaw bone, the tooth tissue penetrates the epithelium, the infection is vulnerable, the tooth disease is the most common infection disease in human history. Oral cavity bacteria invasion, infectious endocarditis, arthritis, diabetes mellitus, disease, and other factors affecting the oral cavity bacteria defense mechanism. When the researchers analyzed periodontitis, IL-6-dependent production of periodontitis tissue, Foxp3-positive T cells with intrinsic inflammation inhibition ability, and differentiation of special Th17 cells (exFoxp3 Th17 cells) with high osteoclastosis induction ability were observed. ExFoxp3Th17 cells and Th17 cells mediate IL-17 production, induce the production of recombinant CD4 +, quantitatively and qualitatively control oral bacteria, induce membrane-type RANKL production on osteoblasts and dental root membrane cells, and promote bone resorption by osteoclasts. The oral cavity bacteria and bacteria are produced, inflammatory osteoclasia is accompanied by infection, periarthritis, bacteremia and inflammation of the oral mucosa. Osteoclastotic T cells accumulated in the periodontitis tissues (exFoxp3 Th17 cells and Th17 cells), mucosal immune system mediates direct bacterial control, bone immune system mediates infection source (tooth) elimination, two pathways mediates infection, inflammation and inflammation, the final result of inflammation The possibility of infection by oral pathogenic bacteria against biological defense mechanisms is demonstrated. These results were reported in International Journal of Science (Tsukasaki et al. Nature Communications 2018).