骨組織の発生・維持・破壊を司る新規メカニズムの解明

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本年度において、申請者は骨膜幹細胞を特異的に欠損するユニークなマウスモデルを樹立し、当該マウスでは膜性骨化のみならず内軟骨性骨化も著しく障害されることを見出した。そこで骨膜幹細胞が可溶型因子を産生することで内軟骨性骨化を制御するという仮説を立て、骨膜幹細胞に高発現する可溶型因子を探索し、Ihhを同定した。Ihhのコンディショナルノックアウトマウスの表現型解析から、骨膜幹細胞の産生するIhhは成長版軟骨に存在する骨格幹細胞に作用しており、生後の骨形成において解剖学的局在の異なる幹細胞同士のクロストークが重要であることを見出した（Tsukasaki et al., Nature Communications 2022）。また申請者は近年、破骨細胞分化誘導系の時系列に沿ってsingle cell RNA-seq (scRNA-seq) を行い、機械学習アルゴリズムを用いた擬似時間（pseudotime）解析を行うことで、破骨細胞分化は多段階の分化ステップに分類でき、各ステージで分化経過が遺伝子レベルで精密に制御を受けていることを見出した（Tsukasaki et al., Nature Metabolism 2020）。シングルセル解析のデータから、破骨細胞分化ステージそれぞれに重要と考えられる新規遺伝子候補のリストを作成し、特に分化の最終段階で発現が上昇する機能未知・未命名の新規遺伝子を同定した。当該因子のコンディショナル欠損マウスでは破骨細胞分化が著しく障害されており、破骨細胞の最終分化に必須の新たな遺伝子を同定した。