Lipid transport via membrane contact sites and its physiological roles

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スフィンゴ脂質の中心的分子であるセラミドは小胞体で合成された後、COPⅡ小胞を介した小胞輸送および介さない非小胞輸送によってゴルジ体へ運ばれる。セラミドの非小胞輸送は、小胞体とゴルジ体の膜同士の接触を必要とすると考えられている。前年度において、小胞体に局在するTcbタンパク質が、小胞体とゴルジ体が接する領域に局在することが分かった。本年度の解析の結果、小胞体と接しているゴルジ体の数が、TCB遺伝子破壊株では野生株と比較して顕著に減少していた。この結果はTcbタンパク質が小胞体-ゴルジ体コンタクトの形成に機能していることを示唆している。さらにその機能にはTcb3タンパク質のC2ドメインが関与していることが、Tcb3のドメイン欠損タンパク質を用いた解析によって示唆された。また以前の解析において、小胞輸送を停止させた条件下で、TCB遺伝子の欠損によりイノシトールリン酸セラミド(IPC)の合成量が低下することが示された。この結果は、Tcbタンパク質がセラミド非小胞輸送に関与することを示唆しているが、TCB遺伝子の破壊がIPCの合成活性やセラミドの合成に影響を与えている可能性も考えられた。本年度の解析の結果、TCB遺伝子の破壊はIPCの合成活性とセラミドの合成に影響を及ぼさないことが分かった。さらに、Tcb3の過剰発現は小胞輸送停止時のIPC合成の低下を回復させた。加えて、SMPまたはC2ドメインおよび両方のドメインを欠損させたTcb3の過剰発現はIPC合成を回復させなかった。これらの結果から、Tcbタンパク質はセラミド非小胞輸送を促進させること、その機能にはSMPドメインとC2ドメインの両方が必要であることが示唆された。以上の結果から、Tcbは小胞体-ゴルジ体コンタクトのtetherとして、さらに、セラミドをゴルジ体へ運ぶ脂質輸送体としての働きを担うことが示唆された。