転写因子GATA1変異に起因した多段階白血病発症メカニズムの解析

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本研究では、転写因子GATA1のアミノ末端側転写活性化（NT）ドメイン欠失変異に起因したTMD（一過性骨髄増殖症）とDS-AMkL（ダウン症随伴性急性巨核芽球性白血病）発症機構を明らかにすることを目的としている。先行研究から、変異GATA1の発現量の多寡がDS-AMkLの発症率に寄与することが示唆されたことから、本研究では、ほぼ変異GATA1のみを発現するマウス（ΔNTR：変異GATA1発現量が異なる2系統が存在し、両系統とも胎仔期にTMD様病態を示す。変異GATA1発現量が低い系統は成獣期にAMkLを発症する）を樹立・解析することで、遺伝子発現制御の観点からTMD/DS-AMkL発症機構の解明に挑んだ。本研究では、ΔNTRのTMD様芽を用いたマイクロアレイ解析により、TMDからDS-AMkL発症に寄与する遺伝子を探索した。その結果、将来AMkLに進展するTMD芽球ではRasal1（Rasシグナルを抑制する）が過剰発現していることが分かった。次に、GATA1変異が及ぼすRasal1の発現制御機構やDS-AMkL病態形成への関与を分子レベルで検討するため、KPAM1やMEG-01といった細胞株を用いた解析を行った。その結果、Rasal1はGATA1から抑制性の制御をうける新規標的遺伝子であり、GATA1のNTドメイン欠失によって脱抑制され、Rasシグナルを過剰に抑制する可能性が示された。先行研究から、正常な巨核球分化にはRasシグナルの活性化が必要なこと、AMkLに進展するTMD芽球は分化能が衰退していることが示されている。このことから、GATA1変異に起因したRasal1を介したRasシグナルの制御破綻が、TMD芽球の分化障害を招来している可能性が考えられる。そして、分化できずに残存したTMD芽球に遺伝子変異が蓄積ことがAMkL発症の主因である可能性が考えらる。