転写因子GATA1変異に起因した多段階白血病発症メカニズムの解析

转录因子GATA1突变导致白血病多步发展的机制分析

• 批准号: 18J11152
• 负责人: 石原 大嗣
• 金额: $ 0.96万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2018
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2018-04-25 至 2020-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18J11152/
• 关键词: GATA1; TMD; DS-AMkL; Rasシグナル

本研究では、転写因子GATA1のアミノ末端側転写活性化（NT）ドメイン欠失変異に起因したTMD（一過性骨髄増殖症）とDS-AMkL（ダウン症随伴性急性巨核芽球性白血病）発症機構を明らかにすることを目的としている。先行研究から、変異GATA1の発現量の多寡がDS-AMkLの発症率に寄与することが示唆されたことから、本研究では、ほぼ変異GATA1のみを発現するマウス（ΔNTR：変異GATA1発現量が異なる2系統が存在し、両系統とも胎仔期にTMD様病態を示す。変異GATA1発現量が低い系統は成獣期にAMkLを発症する）を樹立・解析することで、遺伝子発現制御の観点からTMD/DS-AMkL発症機構の解明に挑んだ。本研究では、ΔNTRのTMD様芽を用いたマイクロアレイ解析により、TMDからDS-AMkL発症に寄与する遺伝子を探索した。その結果、将来AMkLに進展するTMD芽球ではRasal1（Rasシグナルを抑制する）が過剰発現していることが分かった。次に、GATA1変異が及ぼすRasal1の発現制御機構やDS-AMkL病態形成への関与を分子レベルで検討するため、KPAM1やMEG-01といった細胞株を用いた解析を行った。その結果、Rasal1はGATA1から抑制性の制御をうける新規標的遺伝子であり、GATA1のNTドメイン欠失によって脱抑制され、Rasシグナルを過剰に抑制する可能性が示された。先行研究から、正常な巨核球分化にはRasシグナルの活性化が必要なこと、AMkLに進展するTMD芽球は分化能が衰退していることが示されている。このことから、GATA1変異に起因したRasal1を介したRasシグナルの制御破綻が、TMD芽球の分化障害を招来している可能性が考えられる。そして、分化できずに残存したTMD芽球に遺伝子変異が蓄積ことがAMkL発症の主因である可能性が考えらる。

This study aimed to clarify the mechanisms underlying the inactivation of GATA1 gene in TMD and DS-AMkL. In this study, we investigated the presence of different GATA1 in 2 systems, and the presence of different GATA1 in 2 systems and the pathogenesis of TMD in the fetal stage. Different GATA1 detection levels are low in the system, and AMkL detection mechanisms are established and analyzed. In this study, we explored the application of TMD in the analysis of TMD and DS-AMkL. As a result, future AMkL progress is expected to occur in the TMD bud. The expression control mechanism of GATA1, GATA1 and GATA1, and the molecular analysis of DS-AMkL morphogenesis were studied. The cell lines of KPAM1 and MEG-01 were analyzed. The results showed that Rasal1, GATA1, NT, and Ras 1 had the potential to inhibit the growth of new target genes, GATA1, NT, and Ras. In the first study, it was found that normal megakaryocyte differentiation was necessary for activation of Ras and AMkL, and TMD bud differentiation was able to decline. The cause of GATA1 differentiation is Rasal1, and the possibility of TMD differentiation is examined. The main cause of AMkL disease is the accumulation of TMD bud.