リソソーム内加水分解酵素の分解メカニズム解明と新規リソソーム病治療戦略の開発

点击翻译按钮获取中文摘要

リソソーム病は、リソソーム内加水分解酵素の遺伝的欠損または機能異常によって引き起こされる先天性代謝異常症である。現在のところ、主に体外から酵素を補う酵素補充療法が実施されているものの、生涯にわたる定期的な酵素の補充により生じる莫大な医療費や頻回の通院による患者や家族の負担などが問題点として残されている。我々は、補充した酵素の分解を遅延させることができれば、酵素補充療法の治療効果が延長し、上述の問題点を解決できるのではないかと考えた。そこで、本研究では、リソソーム内加水分解酵素の分解メカニズムを解明し、これをもとに酵素分解抑制による新規リソソーム病治療戦略の開発を行うことを目的とした。前年度は、主に、リソソーム酸性化阻害剤曝露による成熟カテプシンD分解促進にユビキチン-プロテアソーム系及びリソソームエキソサイトーシスはほとんど寄与しないことを明らかにした。本年度は、成熟カテプシンDの発現量を短時間で顕著に低下させる化学物質の探索を行い、新たにリソソーム膜損傷誘発剤を見出した。また、リソソーム膜損傷誘発剤曝露による成熟カテプシンD発現量低下には、成熟カテプシンDの興味深い挙動が関与することを明らかにした。本研究より、成熟カテプシンDは、上述の細胞内経路ではなく中性付近のpHにおいても活性を有する何らかのプロテアーゼによって分解される可能性が示唆された。また、リソソーム損傷時における成熟カテプシンDの興味深い挙動が明らかになった。今後、これらの現象の詳細なメカニズムが明らかになり、リソソーム病及びリソソーム関連疾患の新規治療戦略開発につながることが期待される。