新規イノシトールリン脂質の代謝機構の解明

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当研究室では前立腺発がんモデルマウスのがん組織の代謝産物質量分析によって、正常組織には存在せず、がん組織にのみ存在し、新規構造をもつリン脂質であるLPIP3を発見している。本研究の目的はこのLPIP3の生理機能の解明である。これまでに細胞外におけるLPIPsの存在に言及した報告はなく、細胞外PIPsについても放出機構やその生理機能についての研究は進んでいない。本研究では、培養細胞株の培養上清およびエクソソームにLPIP3とPIP3が存在することを国内外通じて初めて明らかにした。さらに、ある前立腺がん細胞株では培養上清やエクソソーム中のPIPsにおけるPIP3の存在比率が、細胞内と比較して大きい一方で、別の前立腺がん細胞株では細胞外のPIP3存在比が、細胞内よりも小さいことを見出した。この結果は細胞内からPIP3を積極的に細胞外へ放出する輸送体の存在を示唆している。このことから、LPIP3とPIP3が細胞外でオートクライン/パラクライン的に作用する可能性に着目し、その生理機能について検討を行った。がんの悪性化に関わる生理機能として、細胞をLPIP3で処理した際の運動能を調べた。すい臓がん細胞株Aの培養液にLPIP3を添加することで、細胞運動能が亢進することを明らかにした。一方で、すい臓がん細胞株BではLPIP3処理による運動能の変化は見られなかった。既知のリゾリン脂質については、受容体としてGPCRが同定されている。GPCRスクリーニングにより、PIP3については複数の受容体候補が得られた。これらのうち受容体Xについて、すい臓がん細胞株のRNAseq解析により、細胞株Bよりも細胞株Aで発現が高いことが明らかになった。さらに公共のデータベースを参照すると、受容体Xが高発現のすい臓がん患者では低発現患者と比較して予後が悪い。この受容体Xは非常に有力なLPIP3の受容体候補である。現在LPIP3の詳細なシグナル伝達経路、放出機構について解析を進めている。