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ALCL病態に関わる異常DNAメチル化の解明

阐明与 ALCL 病理相关的异常 DNA 甲基化

基本信息

批准号：
22K07195
负责人：
上田史仁
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Keio University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2023-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07195/
关键词：
DNAメチル化 ALCL STAT1

项目摘要

DNAメチル化は遺伝子発現を負に制御するエピジェネティクスの代表的な仕組みである。がん細胞においてグローバルにはDNAメチル化が抑制される一方で、がん抑制遺伝子などの特定の領域ではDNAメチル化が亢進し、がんの細胞生物学的変化を促進すると考えられている。我々は複数のNPM-ALK陽性未分化大細胞リンパ腫 (ALCL) 患者由来細胞株で遺伝子発現やメチル化状態を検討し、ALCLにおいて共通してメチル化が亢進している領域とメチル化状態が異なる領域が存在することを見出した。本研究では(1)ALCLの病態形成に真に重要なDNAメチル化異常を明らかにすること、(2)メチル化状態を制御する分子機構の解明、を目指した。(1) RNA-seq解析やデータベースを用いた解析からALCL細胞において共通してメチル化が亢進している遺伝子をスクリーニングし、Ccnd2、Degs2、Nrip1などを含む8種類の遺伝子をALCL病態に関与する新規がん抑制遺伝子候補として同定した。これらをクローニングし、薬剤誘導性に発現を誘導するALCL細胞を作成したが、これらは細胞増殖能に対して影響を及ぼさなかった。浸潤能や薬剤耐性能など他の機能に関与する可能性が考えられた。(2)ALCL細胞においてメチル化状態が異なる遺伝子の上流をエンリッチメント解析した結果、メチル化状態を制御する可能性のある分子としてSTAT1を見出した。IFNgによりSTAT1を活性化させると脱メチル化酵素TET2と結合し、DNA脱メチル化を誘導することも見出した。

The DNA メチル化は缝子発appears to be negative and controls the するエピジェネティクスの representative of the Nashigumi group.がんCell においてグローバルにはDNA メチル化が inhibit される Party で, がん inhibit 伝子などの特The established fields include the advancement of DNA and the improvement of cell biology. I々はpluralのNPM-ALK-positive undifferentiated large cell lymphoma (ALCL) The cell line from which the patient originated is a modified state of the patient's cell line, and ALCL is in common use.している地とメチル化state がdifferent なる地がexistent することを见出した. This study focuses on (1) the importance of the pathogenesis of ALCL, the identification of DNA abnormality, and (2) the molecular structure of the molecular structure that controls the status of ALCL. (1) RNA-seq analysis of ALCL cells using RNA analysisにおいて同合してメチル化が高动している伝子をスクリーニングし, Ccnd2, Degs2, Nrip1 contains 8 types of ALCL pathological changes and is a new rule that inhibits the remaining candidates.これらをクローニングし, 薬剤-induced ALCL cells The cell proliferation ability of したが and これらは can be affected by に対して and ぼさなかった. Infiltration ability, resistance to wetting, and other functions are related to the possibility of testing. (2) The solution of ALCL cell densification state The result of the analysis, the possibility of optimizing the status of the molecule, and the STAT1 STAT1 can be seen. IFNg activates STAT1 and activates deactivation enzyme TET2 and binds to it, and DNA deactivation induces activation and deactivation.