肺気腫合併肺高血圧ラットモデルを用いた低酸素誘導性血管新生蛋白の定量解析

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血管内皮成長因子受容体阻害薬(SU5416)投与と、低酸素曝露による第3群肺高血圧症モデルを用いて、肺血管拡張薬（シルデナフィル）及びホーミングペプチド（CAR）投与による肺血行動態の変化を検証した。VEGF受容体阻害薬の皮下注後、酸素濃度15%の低酸素環境下で6週間ラットを飼育し、シルデナフィル、CARを肺血行動態測定5日前より連日投与して肺血行動態を評価した。シルデナフィル単剤に比べCARと同時投与した場合に、肺血行動態が改善していた。SU5416投与低酸素曝露群(SUHx)における肺動脈病変は主として中膜平滑筋層の肥厚が観察され、ヒト第3群肺高血圧症の病理所見に類似していた。またSUHxラット肺は肺気腫の各指標（mean linear intercept (MLI)、destructive index (DI)）が高値であった。アポトーシスの指標としてカスパーゼ3免疫染色を行いその陽性細胞を計測し、apoptotic index (AI)として算出した。AIはSUHx群において有意に高く、肺気腫形成にアポトーシスの関与が示唆された。肺ホモジネートを用いたウエスタンブロットを行い、アポトーシスの指標であるカスパーゼ3の亢進が、シルデナフィルとCARを同時投与した群において最も抑制された。シルデナフィルとCARを同時投与した群において、一部のMAPキナーゼ（p38MPAK）のリン酸化が最も抑制された。血管内皮細胞、肺胞中隔の細胞のそれぞれで生じるMAPキナーゼ、アポトーシスの亢進が第3群肺高血圧症の病態解明の鍵となる可能性が示唆された。