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分化誘導型アイソフォーム誘導療法によるMEF2D融合遺伝子陽性白血病治療

使用分化诱导异构体诱导疗法治疗 MEF2D 融合基因阳性白血病

基本信息

批准号：
21K19505
负责人：
早川文彦
金额：
$ 4.08万
依托单位：
Nagoya University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-07-09 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

筋細胞分化の転写因子MEF2Dのexon 3にはα1とα2の2種類があり相互排他的に使い分けられている（MEF2D α1、MEF2D α2 ）。MEF2D α1はHDAC4と結合し分化に抑制的に作用するが、MEF2D α2はASH2Lと結合し分化誘導に働くと考えられている。RNA結合蛋白RBFOX2は、スプライシングにおけるα2 exonの選択を誘導してMEF2D α2を発現させることで、筋芽細胞の分化を促進すると考えられている。MEF2Dはリンパ球分化制御にも働いており、一部の急性リンパ性白血病（ALL）で認められるMEF2D融合タンパクが、PAX5の機能を抑制することでリンパ球分化を抑制し、ALL発症に関与すると考えられている。本研究では、MEF2D融合遺伝子陽性ALLに対して、MEF2D融合遺伝子のスプライシングにおけるα2エクソンの使用（α2スイッチ）を誘導し、分化誘導型アイソフォームにすることで、MEF2D融合蛋白の分化抑制能を解消する治療法開発を行う。昨年度、α1あるいはα2エクソンを使用するMEF2D-BCL9（MB α1とMB α2）の発現ベクターを作製し、PAX5転写活性抑制能を比較したが、意外なことに両者の抑制能には相違がなかった。今年度はこの理由を明らかにするために、MB α1/MB α2とHDAC4との結合能を調べた。共免疫沈降で細胞内でのM-BとHDAC4との結合を調べた所、MB α2にもM-Bα1より弱いものの、HDAC4との結合が認められ、これがM-Bα2にもPAX5転写活性抑制能が認められた原因と考えられた。MEF2Dをリン酸化する作用があるprotein kinase A (PKA) がM-BとHDAC4の結合を増強することを発見し、PKA阻害剤を併用してみたがM-Bα2のPAX5転写活性抑制能は減弱しなかった。

MEF2D and exon3 are two kinds of factors that are mutually exclusive (MEF2D α1 and MEF2D α2). MEF2D α1 binds to HDAC4 and inhibits differentiation, MEF2D α2 binds to ASH2L and induces differentiation. RNA-binding protein RBFOX2 induces the production of MEF2D α2 and promotes the differentiation of muscle cells. MEF2D is involved in the inhibition of MEF2D fusion and PAX5 function in some acute leukemia (ALL) patients. This study aims to develop a therapeutic method for MEF2D fusion protein positive ALL, MEF2D fusion protein expression system, α2-protein use induction, differentiation-induced expression system, MEF2D fusion protein differentiation inhibition. MEF2D-BCL 9 (MB α1 and MB α2) was used to detect and control PAX5 activity. This year, the reason for this change is that MB α1/MB α2 and HDAC4 can be adjusted. The binding of M-B and HDAC4 in co-immune sedimentation cells is regulated by MB α2, M-Bα1 and HDAC4. The binding of M-Bα2 and PAX5 in co-immune sedimentation cells is inhibited by MB α2 and PAX5. MEF2D protein kinase A (PKA) increases the binding of M-B to HDAC4, and PKA inhibits the binding of M-Bα2 to PAX5.