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白血病関連遺伝子産物のPMLアセチル化の意義

白血病相关基因产物PML乙酰化的意义

基本信息

批准号：
18790649
负责人：
早川文彦
金额：
$ 2.18万
依托单位：
Nagoya University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究の目的はPML機能のアセチル化による調節の機構解明、及びアセチル化を介したPML機能増強によるAPL細胞のアポトーシス誘導にある。我々はこれまでに試験管内でPMLがヒストンアセチル化酵素であるp300、GCN5によりアセチル化される事を証明しそのアセチル化部位を同定した。細胞内でもPMLがアセチル化されており、それは既知のヒストン脱アセチル化酵素阻害剤であるトリコスタチンA(TSA)の刺激により増強される事も見いだした。更に細胞内ではPMLのアセチル化がPMLのSUM0化を増強する事を発見した。PMLをsiRNAによりノックダウンしたHeLa細胞、あるいはPMLノックアウトマウスより作製したMEF細胞を用いる事により、PMLアセチル化により誘導されるPML SIM0化がTSAによる腫瘍細胞のアポトーシスのメガニズムとして重要である事が示された。我々の成果は腫瘍抑制因子PMLの新規翻訳後修飾としてアセチル化を見いだす事によりその機能調節に対する理解を深めると供に、有用な抗がん剤候補と考えられながらその作用機序の多くが不明であるヒストン脱アセチル化酵素阻害剤の作用機序の一部を解明する事に繋がるものである。これらは学会発表されると供に論文にまとめられ現在海外雑誌に投稿中である。またPMLの細胞増殖への関与を調べる過程で、PMLと協調してAPLの発症に関与していると考えられているFLT3重複縦列変異(FLT3/ITD)のシグナル伝達とFLT3シグナル阻害剤による増殖抑制効果についても検討する必要が生じこれを行った。こちらは他の研究データとあわせて学会で報告し、論文として出版し、特許を申請した。

The purpose of this study was to elucidate the mechanisms involved in the regulation of PML function and to investigate the mechanisms involved in the induction of PML function in APL cells mediated by PML function enhancement. We have demonstrated that PML is the same as p300 and GCN5 in the test tube. In the cell, PML can be removed from the cell, and it is known that the cell enzyme inhibitor can be removed from the cell by stimulating the cell A(TSA). In addition, PML aggregation and PML SUM transformation in intracellular cells have been enhanced. PML siRNA is used to control MEF cells. PML siRNA is used to control TSA cells. Our results show that PML is a novel inhibitor of tumor growth and a functional regulator of PML, and that it is useful to understand the mechanism of action of PML and explain part of the mechanism of action of PML. This is not the case for the Society to publish and submit papers. It is now in the process of submitting overseas journals. PML is involved in the regulation of cell proliferation, PML coordination and APL development, and the study of FLT3 duplication and differentiation (FLT3/ITD). He is the author of a report, a paper, and an application for a license.