日本人に特徴的な白血病原性融合遺伝子の白血病発症機構の解明

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本研究では、CEBP-IGHとZNF384融合遺伝子の白血病化機序を解明することを目的に研究を行っている。今年度は主にCEBP-IGHに関して研究を進めた。CEBP-IGH陽性ALLでは、本来リンパ球に発現しないCEBPが、IGHの作用により異所性に発現し、B細胞分化関連の転写因子の発現や機能を抑制することがALL発症の原因となっているという推測のもと、CEBPが抑制する標的転写因子を探索した。CEBPαをドキシサイクリン誘導性に発現するLCL細胞（CEBPα/LCL）を作製し、そのmRNAに対しRNA-seqを行い、CEBPα発現に伴う発現変動遺伝子を抽出し、Gene set enrichment analysis (GSEA)を行なった。その結果、CEBPα発現により、転写活性化能が抑制される転写因子の候補としてMEF2 family（MEF2）を同定した。実際に、定量PCRによる検討で、CEBPα/LCLではMEF2の転写標的遺伝子の発現が低下していた。また、ルシフェラーゼアッセイによる検討では、CEBPαはMEF2の転写活性を強く抑制した。さらに、ChIP-qPCRによる検討で、CEBPαがLCL細胞内でMEF2転写標的遺伝子の近傍に結合しており、その周辺でヒストンアセチル化が低下して転写抑制状態にあることを確認した。CEBPαにはp42とp30の2つのアイソフォームがあり、p42が顆粒球分化促進に働き、p30はp42の機能を阻害するように働くことが知られている。リンパ球に発現したCEBPαがMEF2の機能を抑制する現象に関してp42とp30の違いを検討したが、MEF2転写標的遺伝子への結合、その発現の抑制に関してp42とp30の間に大きな相違は認められなかった。これらの研究成果を学会発表するとともに、Cancer Science誌に英文論文として発表した。