日本人に特徴的な白血病原性融合遺伝子の白血病発症機構の解明

阐明日本人特有的白血病-致病性融合基因的白血病发病机制

• 批准号: 22H03102
• 负责人: 早川 文彦
• 金额: $ 10.57万
• 依托单位: Nagoya University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H03102/
• 关键词: 白血病; 融合遺伝子; 転写因子; 転写標的探索; 急性リンパ性白血病; CEBP-IGH; ZNF384融合遺伝子; GSEA; RNA-seq

本研究では、CEBP-IGHとZNF384融合遺伝子の白血病化機序を解明することを目的に研究を行っている。今年度は主にCEBP-IGHに関して研究を進めた。CEBP-IGH陽性ALLでは、本来リンパ球に発現しないCEBPが、IGHの作用により異所性に発現し、B細胞分化関連の転写因子の発現や機能を抑制することがALL発症の原因となっているという推測のもと、CEBPが抑制する標的転写因子を探索した。CEBPαをドキシサイクリン誘導性に発現するLCL細胞（CEBPα/LCL）を作製し、そのmRNAに対しRNA-seqを行い、CEBPα発現に伴う発現変動遺伝子を抽出し、Gene set enrichment analysis (GSEA)を行なった。その結果、CEBPα発現により、転写活性化能が抑制される転写因子の候補としてMEF2 family（MEF2）を同定した。実際に、定量PCRによる検討で、CEBPα/LCLではMEF2の転写標的遺伝子の発現が低下していた。また、ルシフェラーゼアッセイによる検討では、CEBPαはMEF2の転写活性を強く抑制した。さらに、ChIP-qPCRによる検討で、CEBPαがLCL細胞内でMEF2転写標的遺伝子の近傍に結合しており、その周辺でヒストンアセチル化が低下して転写抑制状態にあることを確認した。CEBPαにはp42とp30の2つのアイソフォームがあり、p42が顆粒球分化促進に働き、p30はp42の機能を阻害するように働くことが知られている。リンパ球に発現したCEBPαがMEF2の機能を抑制する現象に関してp42とp30の違いを検討したが、MEF2転写標的遺伝子への結合、その発現の抑制に関してp42とp30の間に大きな相違は認められなかった。これらの研究成果を学会発表するとともに、Cancer Science誌に英文論文として発表した。

This study で は, CEBP - IGH と ZNF384 fusion heritage 伝 operator の leukemia mechanism for sequence を interpret す る こ と を purpose に を line っ て い る. This year, the に main にCEBP-IGHに subject て research を enters めた. CEBP - IGH positive ALL で は, originally リ ン パ ball に 発 now し な い CEBP が, IGH の role に よ り different sex by に 発 し now, B cell differentiation masato even の planning write factor の 発 now や function を inhibit す る こ と が ALL 発 disease の reason と な っ て い る と い う speculation の も と, CEBP が inhibit す る target planning write factor を explore し た . CEBP alpha を ド キ シ サ イ ク リ ン induced に 発 now す る LCL cells (CEBP alpha/LCL) を as し, そ の mRNA に し seaborne RNA - seq を い, CEBP alpha 発 に now with う 発 now - move legacy 伝 を drew し, Gene set enrichment analysis (GSEA)を line なった. そ の results, CEBP alpha 発 now に よ り, planning to write activity can suppress さ が れ る planning write factor の alternate と し て MEF2 family (MEF2) with fixed を し た. Be interstate に, quantitative PCR に よ る beg で 検, CEBP alpha/LCL で は MEF2 の heritage planning write mark 伝 son の 発 now low が し て い た. ま た, ル シ フ ェ ラ ー ゼ ア ッ セ イ に よ る beg で 検 は, CEBP alpha は MEF2 の planning write inhibition し を strong く た. さ ら に, ChIP - qPCR に よ る beg で 検, CEBP alpha が LCL intracellular で MEF2 heritage planning write mark 伝 の son nearly alongside に combining し て お り, そ の weeks 辺 で ヒ ス ト ン ア セ チ ル change low が し て planning write inhibit state に あ る こ と を confirm し た. CEBP alpha に は p42 と p30 の 2 つ の ア イ ソ フ ォ ー ム が あ り, p42 が particles ball promote differentiation に 働 き, p30 は p42 の function を resistance against す る よ う に 働 く こ と が know ら れ て い る. リ ン パ ball に 発 now し た CEBP alpha が MEF2 の function を inhibit す る phenomenon に masato し て p42 と p30 の violations い を beg し 検 た が, MEF2 heritage planning write mark 伝 son へ の combination, そ の 発 is の inhibit に masato し て p42 と p30 の に between big き な は deemed to recognize め ら れ な か っ た. Youdaoplaceholder6 れら <s:1> research results を society publication するとと に に, Cancer Science に English paper と て て publication た

项目成果

Shanghai Jiao Tong University/School of Medicine, Zhejiang University/National Research Center at Shanghai(中国)

上海交通大学/浙江大学医学院/上海国家研究中心（中国）

Functional analysis of EBF1-JAK2 fusion protein in B-cell acute lymphoblastic leukemia.

B细胞急性淋巴细胞白血病中EBF1-JAK2融合蛋白的功能分析。

• 发表时间: 2022
• 作者: 小嶋有希乃;河島史華;安田貴彦 他
• 通讯作者: 安田貴彦 他

Periosteum-derived podoplanin-expressing stromal cells populate the epiphyseal bone marrow.

骨膜来源的表达足足蛋白的基质细胞填充在骨骺骨髓中。

• 发表时间: 2022
• 作者: 桂木裕実;田村彰吾;藤井渉 他
• 通讯作者: 藤井渉 他

5.先天性アンチトロンビン欠乏症に同定した新規 SERPINC1 変異(AT-I218F)の分子病態解析.

5. 先天性抗凝血酶缺乏症中发现的新型 SERPINC1 突变 (AT-I218F) 的分子病理学分析。

• 发表时间: 2022
• 作者: 桂木裕実;田村彰吾;藤井渉 他;Nakano Masahiro et al.;藤井 渉，田村 彰吾，鈴木 伸明 他
• 通讯作者: 藤井 渉，田村 彰吾，鈴木 伸明 他

EBF1-JAK2 inhibits the PAX5 function through physical interaction with PAX5 and kinase activity.

EBF1-JAK2 通过与 PAX5 的物理相互作用和激酶活性来抑制 PAX5 功能。

• DOI: 10.1007/s12185-023-03585-z
• 发表时间: 2023
• 期刊: Int J Hematol.
• 作者: Kojima Y;Kawashima F;Yasuda T;et al.
• 通讯作者: et al.