Elucidation of the mechanism of action of Siglec-15 antibody drugs in the treatment of secondary osteoporosis during growth and development

阐明Siglec-15抗体药物治疗生长发育期继发性骨质疏松症的作用机制

• 批准号: 22K10282
• 负责人: 中村 美どり
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Matsumoto Dental University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K10282/
• 关键词: 破骨細胞; 骨芽細胞; 骨代謝カップリング; Siglec-15; 続発性骨粗鬆症; RANKL; OPG; PTH; 骨吸収; 骨形成

骨組織は、吸収と形成による代謝共役が行われている動的器官である。骨吸収と骨形成の量は、小児のような成長期においては、骨形成が骨吸収活性を凌駕するが、古い骨は新しい骨に改造（リモデリング）される。慢性疾患の小児は、治療に使用される薬剤（グルココルチコイド等）により、骨強度の低下が惹起される。本研究では、小児および青年の続発性骨粗鬆症に対して、骨吸収を抑制しながら骨形成を促進する新しい治療薬を開発することを目的として、破骨細胞への分化と機能を促進する免疫受容体であるSiglec-15の作用メカニズムを解析する。Siglec-15は、破骨細胞に強く発現し、骨芽細胞には発現が認められないにも拘らず、その中和抗体は骨芽細胞分化を強く促進する。我々は、Siglec-15中和抗体の効果について骨粗鬆症モデル動物を用いて検討した。まず、Siglec-15抗体を正常マウスおよび骨粗鬆症を呈するオステオプロテゲリン（OPG）遺伝子欠損マウスに毎週1回投与した。30日目の骨組織を観察したところ、正常マウスにおける骨量増加作用およびOPG欠損マウスにおける骨粗鬆化の改善傾向が認められた。さらに、骨粗鬆症モデルラット（OVX）を用いて、Siglec-15中和抗体の効果について検討した。副甲状腺ホルモン（PTH）による治療後のフォローアップ薬としてのSiglec-15中和抗体（32A1）の有効性をアレンドロネート（ALN）の有効性と比較した。骨代謝回転に対する PTH の有益な効果は、治療中止から 8 週間後に消失した。Siglec-15中和抗体を4週間に1回、8週間投与すると、PTHからSiglec-15中和抗体に治療を切り替えた際の骨吸収と骨形成は抑制され、BMDと骨強度を維持した。以上の実験結果から、骨粗鬆症モデル動物において、抗 Siglec-15 抗体の効果が有用であることが明らかとなった。

Bone tissue である, aspiration と form による metabolism and co-serve が organs that perform われて る る movements. Bone absorption 収 と の は, small bone formation where の よ う な growth に お い て は, bone formation が bone absorption 収 active を above す る が, ancient い bone は new し い に bone reconstruction (リ モ デ リ ン グ) さ れ る. Chronic の small where は, treatment に use さ れ る 薬 tonic (グ ル コ コ ル チ コ イ ド etc) に よ り, bone strength, low の が provoked さ れ る. This study で は, small where お よ び youth の 続 発 bone thick pine disease に し seaborne て, bone absorption 収 を inhibit し な が ら を promote bone formation and す る new し い treatment 薬 を open 発 す る こ と を purpose と し て, osteoclast へ と の differentiation function を promote す る immune from let body で あ る Siglec - 15 の role メ カ ニ ズ ム を parsing す る. Siglec - 15 は, osteoclasts に く 発 now し bud cells, bone に は 発 が now recognize め ら れ な い に も detained ら ず, そ の neutralizing antibody は bone is bud differentiation を く promote す る. I 々 々, Siglec-15 neutralizing antibody effect に に に て て て osteoporosis モデ for を animal を to treat た た. ま ず, antibody を Siglec - 15 normal マ ウ ス お よ び bone loose disease を diameter す る オ ス テ オ プ ロ テ ゲ リ ン (OPG) heritage 伝 son owe loss マ ウ ス に their week 1 cast back and し た. 30 mesh の bone を 観 examine し た と こ ろ, normal マ ウ ス に お け る bone mass rights and role お よ び OPG owe loss マ ウ ス に お け る bone thick loose change の improve tendency が recognize め ら れ た. Youdaoplaceholder0, osteoporosis モデ を ラット ラット (OVX) を the effect of に て and Siglec-15 neutralizing antibody <s:1> に て検 て検 て検 て検 て検 て検 て検 た is used to treat た. Parathyroid gland ホ ル モ ン (PTH) に よ る after treatment の フ ォ ロ ー ア ッ プ 薬 と し て の Siglec - 15 neutralizing antibody (32 a1) の have sharper sex を ア レ ン ド ロ ネ ー ト (ALN) の have sharper sex と compare し た. Bone metabolism regression 転に has a beneficial な effect on する PTH する, and the に disappears <s:1> た 8 weeks after the treatment is stopped ら ら. Siglec - 15 neutralizing antibody を に between 1 to 4 weeks, 8 weeks between shots and す る と, PTH か ら Siglec - 15 neutralizing antibody に treatment for え を cut り た interstate の bone absorption 収 と は bone formation and inhibit さ れ, BMD と bone strength を maintain し た. Results above の be 験 か ら, bone thick pine モ デ ル animal に お い て, resisting Siglec - 15 antibody の unseen fruit が useful で あ る こ と が Ming ら か と な っ た.

项目成果

下顎小臼歯部にみられた過剰歯の1例

下颌前磨牙区发现多生牙一例

• 发表时间: 2022
• 期刊: 小児歯科学雑誌
• 作者: 加藤那奈，宮尾琴音，中村浩志，中村美どり，松田厚子，森山敬太，正村正仁，大須賀直人

The vitamin D receptor in osteoblastic cells is crucial for the proresorptive activity, hypercalcemia, and soft tissue calcification, induced by 1α,25(OH)2D3

成骨细胞中的维生素 D 受体对于 1α,25(OH)2D3 诱导的促吸收活性、高钙血症和软组织钙化至关重要

• 发表时间: 2022
• 作者: Yuko Nakamichi;Tomoki Mori;Hisataka Yasuda;Naoyuki Takahashi;Nobuyuki Udagawa
• 通讯作者: Nobuyuki Udagawa

糖鎖認識分子による炎症制御と組織再生」 Siglec-15は破骨細胞分化・骨吸収機能および骨芽細胞分化に重要な役割を果たす

通过糖链识别分子控制炎症和组织再生”Siglec-15在破骨细胞分化、骨吸收功能和成骨细胞分化中发挥重要作用

• 发表时间: 2022
• 作者: Yokoyama Masaya;Kimura Motoko Y.;Ito Toshihiro;Hayashizaki Koji;Endo Yukihiro;Wang Yangsong;Yagi Ryoji;Nakagawa Tomoo;Kato Naoya;Matsubara Hisahiro;Nakayama Toshinori;宇田川信之，中村美どり，小出雅則，小林泰浩
• 通讯作者: 宇田川信之，中村美どり，小出雅則，小林泰浩

骨芽細胞・骨細胞のビタミンD受容体(VDR)は、in vivoにおいても活性型ビタミンDによる骨吸収促進作用に不可欠である

成骨细胞和骨细胞上的维生素 D 受体 (VDR) 对于体内活性维生素 D 的骨吸收促进作用至关重要。

• 发表时间: 2022
• 作者: 中道裕子;劉子洋;森 智紀;宇田川信之;中道裕子
• 通讯作者: 中道裕子