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Chemoproteomics and molecular dynamics simulation-based drug discovery platforms for chemoprevention

基于化学蛋白质组学和分子动力学模拟的化学预防药物发现平台

基本信息

批准号：
22K10489
负责人：
渡邉元樹
金额：
$ 2.58万
依托单位：
Kyoto Prefectural University of Medicine
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

本研究は、天然化合物の結合タンパク質を網羅的に解析するケモプロテオミクスの技術と、計算構造生物学による分子動力学（MD）シミュレーションを組み合わせることで、これまで前例のないがん予防創薬の基盤確立を目指す研究課題であり、初年度の令和4年度は次に示す通り、当初の計画以上に順調な進捗を示した。まず文献ベース及び申請者の実績ベースに、がん予防効果を有するテスト化合物として、ゴマ油の成分であるsesaminolと、シソやハーブに含有されるperillyl alcohol (POH)を選択した。両化合物はともにヒト大腸がん細胞株やヒト肺がん細胞株に対し、著明な細胞増殖抑制効果を示した。次にsesaminolとPOHを各々ナノ磁性ビーズに固定化し、がん細胞抽出液と反応させ、両化合物の結合タンパク質を精製し銀染色を行ったところ、両化合物に共通の結合タンパク質を示す20KDa近傍のバンドを同定した。そのバンドを質量分析計にて解析したところ、これまで固形がんとの関連が報告されていなかったリボゾームタンパク質ribosomal protein S5 (RPS5)であることが判明した。siRNAを用いてRPS5を発現枯渇させたところ、がん細胞の増殖は著明に抑制され、また公共データベース解析により、RPS5の高発現は大腸がんや肺がんの予後不良因子であることも確認できた。そこでRPS5と、そのリガンドであるsesaminolやPOHとの結合様式について、スーパーコンピュターを用いたドッキングシミュレーションを行ったところ、両化合物ともRPS5がリボゾーム形成時には露出していない面に結合することが示された。即ち、これは両化合物がfreeのRPS5に結合し、近年、注目のリボゾームタンパク質のextraribosomal functionに影響することで、抗腫瘍効果を発揮する可能性が示唆された。

This study のは, natural compounds combining タンパク qualitative を snare に parsing するケモプロテオミクスとの technology, computational structural biology による molecular dynamics (MD) シミュレーションを group み close わせることで, これまで precedent のないがん to prevent gen 薬の base plate to establish を refers です research subject あり and 4 year, at the beginning of year の Youdaoplaceholder0 this time に indicates す, and the に above the original <s:1> plan is followed by な into 捗を to show た. まず literature ベース and び applicants の be performance ベースに, がん to prevent unseen fruit を have するテスト compound として, ゴのマ oil composition である sesaminol と, シソやハーブに contains される perillyl alcohol (POH) を sentaku した. Struck compound はともにヒト e. がん cell lines やヒト lung がん cell lines にし seaborne raised colonization, the Ming な cells inhibit unseen fruit を shown した. Time に sesaminol と POH を each 々ナノ magnetic ビーズに immobilized し, がん cell extract と anti 応させ, struck compound の combining タンパクを refined し silver staining line をったところ, struck compound にの combined with common タンパク qualitative をす 20 kda in nearly alongside のバンドを with fixed した. そのバンドを quality analysis meter にて parsing したところ, これまで solid shape がんとの masato even が report されていなかったリボゾームタンパク qualitative ribosomal protein S5 (RPS5) であることが.at した. SiRNA を with いて RPS5 を発 now withered 渇させたところ, がんは zhao Ming に inhibit cell の raised colonization され, また public データベース parsing により, RPS5 の high 発 now は e. がんや lung がんの to adverse factor after であることも confirm できた. そこで RPS5 と, そのリガンドである sesaminol や POH との combined with others in type について, スーパーコンピュターを with いたドッキングシミュレーションを line ったところ, struck compound とも RPS5 がリボゾーム formed には reveal していない surface にすることが shown された. ち, これは struck compound が free の RPS5 にし, in recent years, attention のリボゾームタンパク qualitative の extraribosomal function に influence することで, swollen sores unseen fruit を発 swing すがる possibility in stopping された.