Chemoproteomics and molecular dynamics simulation-based drug discovery platforms for chemoprevention

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本研究は、天然化合物の結合タンパク質を網羅的に解析するケモプロテオミクスの技術と、計算構造生物学による分子動力学（MD）シミュレーションを組み合わせることで、これまで前例のないがん予防創薬の基盤確立を目指す研究課題であり、初年度の令和4年度は次に示す通り、当初の計画以上に順調な進捗を示した。まず文献ベース及び申請者の実績ベースに、がん予防効果を有するテスト化合物として、ゴマ油の成分であるsesaminolと、シソやハーブに含有されるperillyl alcohol (POH)を選択した。両化合物はともにヒト大腸がん細胞株やヒト肺がん細胞株に対し、著明な細胞増殖抑制効果を示した。次にsesaminolとPOHを各々ナノ磁性ビーズに固定化し、がん細胞抽出液と反応させ、両化合物の結合タンパク質を精製し銀染色を行ったところ、両化合物に共通の結合タンパク質を示す20KDa近傍のバンドを同定した。そのバンドを質量分析計にて解析したところ、これまで固形がんとの関連が報告されていなかったリボゾームタンパク質ribosomal protein S5 (RPS5)であることが判明した。siRNAを用いてRPS5を発現枯渇させたところ、がん細胞の増殖は著明に抑制され、また公共データベース解析により、RPS5の高発現は大腸がんや肺がんの予後不良因子であることも確認できた。そこでRPS5と、そのリガンドであるsesaminolやPOHとの結合様式について、スーパーコンピュターを用いたドッキングシミュレーションを行ったところ、両化合物ともRPS5がリボゾーム形成時には露出していない面に結合することが示された。即ち、これは両化合物がfreeのRPS5に結合し、近年、注目のリボゾームタンパク質のextraribosomal functionに影響することで、抗腫瘍効果を発揮する可能性が示唆された。