植物由来天然化合物によるPiezo1阻害を介した大腸ガン抑制と正常細胞の保護

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細胞膜の伸展や圧迫により活性化する非選択的カチオンチャネルであるPiezo1の活性化は癌細胞増殖を促す。その為、Piezo1 阻害剤の探索は新規の癌治療の光明となることが期待されるが、現時点でその存在はほとんど知られていない。本研究においては、フラボノイドの一種であるリクイリチゲニンにPiezo1阻害効果があることを発見しており、この天然化合物は新規抗癌剤シーズとしての可能性を秘めている。 実際、培地へのリクイリチゲニンの付加によりマウス大腸ガン由来細胞株CMT-93細胞はほぼ全滅した。これに加えて、既存の抗がん剤であるフルオロウラシルも検討したが、全滅とまではいかなかった。ゲノム編集によりPiezo1を欠損したCMT-93細胞を作製した。しかしながら、Piezo1欠損型においても野生型と同等にリクイリチゲニンは細胞を殺滅した。ただし、Piezo1活性化剤であるYoda-1による増殖促進は欠損型では観察されなかった。さらに意外なことに欠損型のベースの増殖能は野生型よりも向上していた。この結果の要因として考えられることはPiezo1と同じようにカルシウムを透過させることのできるイオンチャネルTRPV4の発現である。TRPV4も細胞膜伸展により活性化する。RT-PCRにより欠損型ではTRPV4が高発現することを発見している。これらの結果から、リクイリチゲニンによる抗がん作用はPiezo1非依存的である可能性があるが、一方でPiezo1欠損により増悪化したガン細胞をもリクイリチゲニンは撃滅し得ることが判明した。また、Piezo1欠損型においてはTRPV4が新たな阻害標的となる可能性が生じた。Piezo1自体の機能解析も進めており、細胞培養において用いるディッシュ面をマトリジェルコーティングすることによりPiezo1の機械刺激による活性化が高まることを発見した。