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植物由来天然化合物によるPiezo1阻害を介した大腸ガン抑制と正常細胞の保護

使用植物来源的天然化合物通过抑制 Piezo1 抑制结肠癌并保护正常细胞

基本信息

批准号：
21K06632
负责人：
高山靖規
金额：
$ 2.58万
依托单位：
Showa University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K06632/
关键词：
Piezo1 大腸ガンリクイリチゲニン TRPV4 アノクタミン1 エストロゲン

项目摘要

細胞膜の伸展や圧迫により活性化する非選択的カチオンチャネルであるPiezo1の活性化は癌細胞増殖を促す。その為、Piezo1 阻害剤の探索は新規の癌治療の光明となることが期待されるが、現時点でその存在はほとんど知られていない。本研究においては、フラボノイドの一種であるリクイリチゲニンにPiezo1阻害効果があることを発見しており、この天然化合物は新規抗癌剤シーズとしての可能性を秘めている。実際、培地へのリクイリチゲニンの付加によりマウス大腸ガン由来細胞株CMT-93細胞はほぼ全滅した。これに加えて、既存の抗がん剤であるフルオロウラシルも検討したが、全滅とまではいかなかった。ゲノム編集によりPiezo1を欠損したCMT-93細胞を作製した。しかしながら、Piezo1欠損型においても野生型と同等にリクイリチゲニンは細胞を殺滅した。ただし、Piezo1活性化剤であるYoda-1による増殖促進は欠損型では観察されなかった。さらに意外なことに欠損型のベースの増殖能は野生型よりも向上していた。この結果の要因として考えられることはPiezo1と同じようにカルシウムを透過させることのできるイオンチャネルTRPV4の発現である。TRPV4も細胞膜伸展により活性化する。RT-PCRにより欠損型ではTRPV4が高発現することを発見している。これらの結果から、リクイリチゲニンによる抗がん作用はPiezo1非依存的である可能性があるが、一方でPiezo1欠損により増悪化したガン細胞をもリクイリチゲニンは撃滅し得ることが判明した。また、Piezo1欠損型においてはTRPV4が新たな阻害標的となる可能性が生じた。Piezo1自体の機能解析も進めており、細胞培養において用いるディッシュ面をマトリジェルコーティングすることによりPiezo1の機械刺激による活性化が高まることを発見した。

The activation of the cell membrane by pressure and the activation of the non-selected カチオンチャネルであるPiezo1 promotes the proliferation of cancer cells.その为, Piezo1 hinders 剤のExploration はNew Regulations のCancer Treatment の光となることがLooking forward to されるが, the current point でそのexistent はほとんどknow られていない. This study was conducted on the blocking effect of Piezo1 by using the においては、フラボノイドの一あることを発见しており, このnatural compound は新动牤シーズとしてのpossibility を secret めている. The cell line CMT-93 derived from the large intestine was completely destroyed.これに加えて, existing のresistant がん剤であるフルオロウラシルも検したが, total annihilation とまではいかなかった. Compiled by ゲノム and produced by によりPiezo1 and damaged CMT-93 cells.しかしながら, Piezo1 defective type においてもwild type とequivalent にリクイリチゲニンはcell をkilling した.ただし、Piezo1 activator であるYoda-1 によるproliferation promotion はdeficiency type では観看されなかった.さらにUnexpected なことにDefect type のベースのincreasing ability はwild type よりもUP していた. The main reason for the result is the same as the resultウムをthrough させることのできるイオンチャネルTRPV4の発appears である. TRPV4 activates and stretches the cell membrane. RT-PCR is a defective type of TRPV4 and it is a high-quality product. Result of これらのから、リクイリチゲニンによるAnti-がん effect はPiezo1 non-dependent である possibility があるが、 One party's Piezo1 lacks a good result and a good result.また、Piezo1 loss type においてはTRPV4 が新たなThe possibility of blocking the target となるが生じた. Piezo1 Autologous Functional Analysis System, Cell Culture System Application SystemルコーティングすることによりPiezo1のMechanical stimulation によるactivationが高まることを発见した.