Elucidating and targeting functional structure of peritoneal matrisome for controlling advanced ovarian cancer

阐明和靶向腹膜基质体的功能结构以控制晚期卵巢癌

• 批准号: 21KK0296
• 负责人: 吉原 雅人
• 金额: $ 9.98万
• 依托单位: Nagoya University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Fund for the Promotion of Joint International Research (Fostering Joint International Research (A))
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022 至 2024
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21KK0296/
• 关键词: 卵巣癌; 腹膜播種; マトリソーム; 微小環境; 腹膜

腹膜播種を伴う進行卵巣癌に対する有効な治療法は未だに確立されておらず、腫瘍の病勢を制御することで難治性を打破する新たな治療戦略が期待される。申請者らはこれまでに進行卵巣癌腹膜播種において、腫瘍微小環境を構築する卵巣癌関連腹膜中皮細胞（ovarian cancer-associated mesothelial cells: OCAM）を同定し、卵巣癌細胞とOCAMとの異種細胞間クロストークにおける細胞外基質の重要性を明らかにして来た。本研究課題では、基課題で樹立した腹膜中皮細胞を特異的に標識する遺伝子改変実験動物モデルを用いて、卵巣癌腹膜播種における細胞外基質の総体である腹膜マトリソームを、オーストラリア・アデレード大学に所属するCarmela Ricciardelli博士との国際共同研究により解明することを目的とする。最先端のプロテオミクス分析機器および解析技術を有する同施設の手法を用いて、基課題の目的である進行卵巣癌の病勢制御を、腹膜マトリソームを標的として発展させ、腹膜という宿主環境の再生による卵巣癌新規治療戦略の開発を試みる。本年度の研究により、腹膜中皮細胞を特異的に標識したWT1CreERT2/+;ROSA26fstdTomatoマウスに対して、ID8-ip6細胞株を腹腔内へ移植し、その後セルソーターにより標識されたOCAMを抽出した。一細胞RNAシーケンスを目的とした予備実験の結果、WT-1陽性の中皮細胞において、腹膜播種の影響で各種の間葉系マーカー発現が変動することが判明した。さらにnu/nuマウスに対して卵巣癌細胞株OV90を異種移植し、マウス蛋白特異的な発現状況を解析するマトリソーム（細胞外基質）解析を行った結果、複数種類のコラーゲンの発現変化が確認され、卵巣癌腹膜進展と線維化との関連を紐解く糸口となる可能性が考えられた。

Peritoneal seeding is associated with the development of new treatments for ovarian cancer. The applicant has also established the importance of ovarian cancer-associated peritoneal mesothelial cells (OCAM) in the construction of ovarian cancer peritoneal seeding and tumor microenvironment, and the importance of extracellular matrix between ovarian cancer cells and OCAM xenografts. This research project is based on the establishment of a specific marker for peritoneal mesothelioma cells, the development of an extracellular matrix for animal use, and the development of an extracellular matrix for ovarian cancer peritoneal seeding. The most advanced technology analysis machines and analytical techniques have been developed for the purpose of disease control, peritoneum and host environment regeneration, and new treatment strategies for ovarian cancer. This year's study focused on identifying WT1CreERT2/+, ROSA26 fstdTomato and ID8-ip6 cell lines for intraperitoneal transplantation and identification of OCAM. Based on the results of a targeted study of cellular RNA expression, it was found that the effects of peritoneal seeding on WT-1-positive mesothelial cells can affect the development of various mesenchymal cells. The results of the analysis of the expression of protein in human ovarian carcinoma cell line OV90, the identification of the expression of protein in human ovarian carcinoma cell line OV90, and the correlation between the expression of protein in human ovarian carcinoma cell line OV90 and OV90 were analyzed.

项目成果

上皮性卵巣癌の転移浸潤におけるNGFR/CD271発現の臨床予後および分子生物学的役割に関する検討

NGFR/CD271表达在上皮性卵巢癌转移性侵袭中的临床预后和分子生物学作用的研究

• 发表时间: 2022
• 作者: 小屋 美博;杉山 麻衣;吉原 雅人;北見 和久;宇野 枢;伊吉 祥平;茂木 一将;藤本 裕基;山下 守;那波 明宏;梶山 広明
• 通讯作者: 梶山 広明

Peritoneum-inducible Notch-dependent intra-tumoral heterogeneity mediates cell-fate dynamics and development of metastatic ovarian cancer.

腹膜诱导的Notch依赖性肿瘤内异质性介导细胞命运动态和转移性卵巢癌的发展。

• 发表时间: 2021
• 作者: Masato Yoshihara;Mai Sugiyama;Yoshihiro Koya;Shohei Iyoshi;Kazuhisa Kitami;Kaname Uno;Kazumasa Mogi;Sho Tano;Satoshi Tamauchi;Akira Yokoi;Yoshiki Ikeda;Nobuhisa Yoshikawa;Akihiro Nawa;Fumitaka Kikkawa;Hiroaki Kajiyama
• 通讯作者: Hiroaki Kajiyama

Metastatic unit in malignant ascites promotes progression of peritoneal dissemination and therapeutic resistance of ovarian cancer

恶性腹水中的转移单位促进卵巢癌腹膜播散和治疗耐药的进展

• 发表时间: 2022
• 作者: 吉原雅人;茂木一将;伊吉祥平;藤本裕基;宮本絵美里;宇野枢;北見和久;芳川修久;梶山広明
• 通讯作者: 梶山広明

Notchシグナルは進行卵巣癌の新規治療標的となり得る

Notch信号传导可能成为晚期卵巢癌的新治疗靶点

• 发表时间: 2022
• 作者: 杉山麻衣;吉原 雅人 ;小屋 美博 ;北見 和久;宇野 枢 ;伊吉 祥平;茂木 一将 ;横井 暁 ;中村 香江 ;那波 明宏 ;梶山 広明
• 通讯作者: 梶山 広明

進行卵巣癌の制御を目的とした癌関連中皮細胞の機能解析と腹膜再生治療の開発

癌症相关间皮细胞的功能分析以及开发控制晚期卵巢癌的腹膜再生疗法

• 发表时间: 2022
• 作者: 吉原雅人;杉山麻衣;小屋美博;山北由彦;伊吉祥平;北見和久;宇野枢;茂木一将;藤本裕基;宮本絵美里;梶山広明
• 通讯作者: 梶山広明