Elucidating and targeting functional structure of peritoneal matrisome for controlling advanced ovarian cancer

阐明和靶向腹膜基质体的功能结构以控制晚期卵巢癌

基本信息

批准号：
21KK0296
负责人：
吉原雅人
金额：
$ 9.98万
依托单位：
Nagoya University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Fund for the Promotion of Joint International Research (Fostering Joint International Research (A))
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022 至 2024
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21KK0296/
关键词：
卵巣癌腹膜播種マトリソーム微小環境腹膜

项目摘要

腹膜播種を伴う進行卵巣癌に対する有効な治療法は未だに確立されておらず、腫瘍の病勢を制御することで難治性を打破する新たな治療戦略が期待される。申請者らはこれまでに進行卵巣癌腹膜播種において、腫瘍微小環境を構築する卵巣癌関連腹膜中皮細胞（ovarian cancer-associated mesothelial cells: OCAM）を同定し、卵巣癌細胞とOCAMとの異種細胞間クロストークにおける細胞外基質の重要性を明らかにして来た。本研究課題では、基課題で樹立した腹膜中皮細胞を特異的に標識する遺伝子改変実験動物モデルを用いて、卵巣癌腹膜播種における細胞外基質の総体である腹膜マトリソームを、オーストラリア・アデレード大学に所属するCarmela Ricciardelli博士との国際共同研究により解明することを目的とする。最先端のプロテオミクス分析機器および解析技術を有する同施設の手法を用いて、基課題の目的である進行卵巣癌の病勢制御を、腹膜マトリソームを標的として発展させ、腹膜という宿主環境の再生による卵巣癌新規治療戦略の開発を試みる。本年度の研究により、腹膜中皮細胞を特異的に標識したWT1CreERT2/+;ROSA26fstdTomatoマウスに対して、ID8-ip6細胞株を腹腔内へ移植し、その後セルソーターにより標識されたOCAMを抽出した。一細胞RNAシーケンスを目的とした予備実験の結果、WT-1陽性の中皮細胞において、腹膜播種の影響で各種の間葉系マーカー発現が変動することが判明した。さらにnu/nuマウスに対して卵巣癌細胞株OV90を異種移植し、マウス蛋白特異的な発現状況を解析するマトリソーム（細胞外基質）解析を行った結果、複数種類のコラーゲンの発現変化が確認され、卵巣癌腹膜進展と線維化との関連を紐解く糸口となる可能性が考えられた。

尚未建立对晚期卵巢癌进行晚期卵巢癌的有效治疗方法，预计新的治疗策略将通过控制肿瘤疾病来克服肿瘤疾病的棘手性质。申请人先前已经鉴定出卵巢癌相关的间皮细胞（OCAM），该细胞（OCAM）在晚期卵巢癌腹膜传播中构建肿瘤微环境，并阐明了细胞外基质在卵巢癌细胞之间异源细胞间串扰中的细胞外基质的重要性。该研究主题旨在澄清腹膜基质，该基质是通过与澳大利亚属于澳大利亚阿德莱德大学的Carmela Ricciardelli博士的国际合作，使用基因改良的实验动物模型，这些模型在澳大利亚大学属于腹膜癌，这是卵巢癌腹膜外传播的基本基质。使用该设施的方法，具有尖端的蛋白质组学分析仪器和分析技术，我们将使用腹膜基质作为靶标开发晚期卵巢癌的疾病控制，这是基本任务的目标，并试图通过重新生动宿主环境来制定一种新的治疗策略，以使卵巢癌的新治疗策略称为宿主。在今年的研究中，将ID8-IP6细胞系腹膜内植入WT1CREERT2/+; ROSA26FSTDTOMATO小鼠中的腹膜腔中，并提取了腹膜间皮细胞的特异性标记，然后提取了带有细胞sorter的OCAM。针对单细胞RNA测序的初步实验表明，由于腹膜播种的影响，WT-1阳性间皮细胞中各种间充质标记的表达波动。此外，还将卵巢癌细胞系OV90在NU/NU小鼠上进行了异种移植，并进行了基质（细胞外基质）分析以分析小鼠蛋白质特异性的表达状态，因此，确认了多种类型的胶原蛋白表达的变化，这表明这可能是范围内的癌症和范围范围的范围范围范围的范围。