進行卵巣癌の病勢制御を目指した癌関連中皮細胞の機能解析と腹膜再生治療の開発

癌症相关间皮细胞的功能分析以及针对晚期卵巢癌疾病控制的腹膜再生疗法的开发

基本信息

批准号：
21K16788
负责人：
吉原雅人
金额：
$ 3万
依托单位：
Nagoya University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

腹膜播種を伴う進行卵巣癌に対する有効な治療法は未だに確立されてなく、腫瘍の病勢を制御することで難治性を打破する新たな治療戦略が期待される。申請者はこれまでに、進行卵巣癌の腹膜微小環境において卵巣癌関連腹膜中皮細胞（ovarian cancer-associated mesothelial cells: OCAM）を同定し、その機能を追求してきた。本研究では、本来は“防御的”な作用を有する正常腹膜中皮細胞が、OCAMという卵巣癌の進展を促進する“癌の味方”へとコンバージョン（形質転換）する際の分子生物学的メカニズムを、遺伝子改変実験動物モデルによる腹膜中皮細胞リネージトレーシング（lineage tracing）を用いて解明する（課題①）。さらに、正常腹膜中皮細胞がOCAMへと変貌する過程を標的として、その変化を抑制する未知の候補物質を、大規模ケミカルライブラリーを用いて探索する（課題②）。これにより、“腹膜中皮細胞という宿主細胞”の再生を行うことで、既存の抗腫瘍薬の奏効率をさらに高める“シナジー効果(相乗効果)”を狙った新規治療戦略を開発し、進行卵巣癌の病勢制御を目的とした革新的研究基盤を創造する。本年度の研究により、腹膜中皮細胞リネージトレーシングのための遺伝子改変実験動物モデルである、WT-1遺伝子の下流にCreERT2を発現させ、loxP領域にtdTomatoを挿入したコンディショナルノックインマウスに対して卵巣癌腹膜播種を形成させたところ、正常腹膜中皮細胞がOCAMへと変貌する過程が詳細に観察され、さらに種々の細胞への偏分化の可能性が示された。動物実験を主体とした本年度の成果を論文化すべく準備を進め、再現性確認のための検証実験を行った。また正常腹膜中皮細胞がOCAMへと変貌する過程を標的としたスクリーニングシステムの樹立に取り掛かり、知財開発準備を行った。

尚未建立对腹膜传播的晚期卵巢癌的有效治疗方法，预计新的治疗策略将通过控制肿瘤疾病来克服肿瘤的棘手性质。申请人先前已经鉴定出卵巢癌相关的间皮细胞（OCAM）在晚期卵巢癌的腹膜微环境中，并追求其功能。在这项研究中，我们将阐明正常腹膜间皮细胞的分子生物学机制，该细胞具有“保护性”效应，转化为“癌症”，最初使用基因修饰的实验动物模型（受试者1），促进了称为OCAM的卵巢癌进展，称为OCAM的进展。此外，针对正常腹膜间皮细胞转化为OCAM的过程，我们寻找使用大型化学文库抑制变化的未知候选物质（表2）。这将制定旨在通过再生称为腹膜间皮细胞的宿主细胞来进一步提高现有抗肿瘤药物的反应率的新治疗策略，并创建旨在控制晚期卵巢癌疾病的创新研究基金会。 This year's study showed that when ovarian cancer peritoneal dissemination was formed in conditional knock-in mice with CreERT2 expressed downstream of the WT-1 gene, a genetically modified experimental animal model for peritoneal mesothelial cell lineage tracing, and conditional knock-in mice were inserted with tdTomato in the loxP region, the process of normal peritoneal mesothelial cells transforming into OCAM was详细观察到，表明将分化为各种细胞的可能性。进行了准备，以讨论今年的结果，主要是动物实验，并进行了测试以确认可重复性。我们还开始建立一个针对正常腹膜间皮细胞转化为OCAM的筛查系统，并为知识产权发展做好准备。