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進行卵巣癌の病勢制御を目指した癌関連中皮細胞の機能解析と腹膜再生治療の開発

癌症相关间皮细胞的功能分析以及针对晚期卵巢癌疾病控制的腹膜再生疗法的开发

基本信息

批准号：
21K16788
负责人：
吉原雅人
金额：
$ 3万
依托单位：
Nagoya University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

腹膜播種を伴う進行卵巣癌に対する有効な治療法は未だに確立されてなく、腫瘍の病勢を制御することで難治性を打破する新たな治療戦略が期待される。申請者はこれまでに、進行卵巣癌の腹膜微小環境において卵巣癌関連腹膜中皮細胞（ovarian cancer-associated mesothelial cells: OCAM）を同定し、その機能を追求してきた。本研究では、本来は“防御的”な作用を有する正常腹膜中皮細胞が、OCAMという卵巣癌の進展を促進する“癌の味方”へとコンバージョン（形質転換）する際の分子生物学的メカニズムを、遺伝子改変実験動物モデルによる腹膜中皮細胞リネージトレーシング（lineage tracing）を用いて解明する（課題①）。さらに、正常腹膜中皮細胞がOCAMへと変貌する過程を標的として、その変化を抑制する未知の候補物質を、大規模ケミカルライブラリーを用いて探索する（課題②）。これにより、“腹膜中皮細胞という宿主細胞”の再生を行うことで、既存の抗腫瘍薬の奏効率をさらに高める“シナジー効果(相乗効果)”を狙った新規治療戦略を開発し、進行卵巣癌の病勢制御を目的とした革新的研究基盤を創造する。本年度の研究により、腹膜中皮細胞リネージトレーシングのための遺伝子改変実験動物モデルである、WT-1遺伝子の下流にCreERT2を発現させ、loxP領域にtdTomatoを挿入したコンディショナルノックインマウスに対して卵巣癌腹膜播種を形成させたところ、正常腹膜中皮細胞がOCAMへと変貌する過程が詳細に観察され、さらに種々の細胞への偏分化の可能性が示された。動物実験を主体とした本年度の成果を論文化すべく準備を進め、再現性確認のための検証実験を行った。また正常腹膜中皮細胞がOCAMへと変貌する過程を標的としたスクリーニングシステムの樹立に取り掛かり、知財開発準備を行った。

Peritoneal seeding is associated with the development of new treatments for ovarian cancer. The applicant is pursuing the same function of ovarian cancer-associated mesothelial cells (OCAM) in the peritoneal microenvironment of ovarian cancer. This study aims to clarify the use of "cancer flavor" and "molecular tracing" in the development of peritoneal mesothelioma in animals, in contrast to the "defensive" effect of normal peritoneal mesothelioma cells and OCAM on the progression of ovarian cancer (Question 1). To explore unknown candidate substances for large-scale application of OCAM in the process of OCAM transformation in normal peritoneal mesothelioma cells (task 2) Therefore, the regeneration of "peritoneal mesothelial cells and host cells" will be carried out, and the effectiveness of existing anti-tumor drugs will be increased. The "shinagawa effect" will be the key to the development of new therapeutic strategies and the creation of a research foundation for innovation and the purpose of controlling the disease trend of ovarian cancer. This year's study focused on the development of peritoneal mesothelioma cells, the development of CreERT2 downstream of WT-1, the introduction of TdTomato into loxP domain, the development of OCAM in peritoneal cancer seeding, and the development of OCAM in normal peritoneal mesothelioma cells. The possibility of cell differentiation in these species has been demonstrated. The results of this year's research on animal health are presented in the form of culture, preparation, reproducibility and verification. Normal peritoneal mesothelioma cells form the basis for the development of OCAM, and are ready for development.