Formation of biological barriers by diverse ceramides

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ヒト角質層に1,581分子種のセラミドが存在することを見出し，角質層セラミドの全体像の解明に至った。SPTLC3とSPTssBを含むSPT複合体がC20以上の長鎖塩基の産生に関わることを明らかにした。結合型セラミドの分子実体について，in vitroの解析からエポキシエノン型アシルセラミドがシステインと安定な結合体を形成することを見出した。三つの異なった魚鱗癬（IKSHD症候群，常染色体潜性先天性魚鱗癬，シェーグレン・ラルソン症候群）の患者の角質層のセラミドプロファイリングを行い，アシルセラミドの量の減少が魚鱗癬発症の原因となっていることを示唆した。魚鱗癬原因遺伝子LIPNとそのファミリー遺伝子（LIPK，LIPM）を欠損させた三重KOケラチノサイトおよびLipm KOマウスの表皮のセラミド組成を調べ，アシルセラミド量が減少していることを見出した。アシルセラミドの口腔バリア形成に関連して， Elovl1のコンディショナルKOマウスの舌と食道の形態を調べ，舌粘膜上皮の角化亢進と食道粘膜上皮の角化層の平滑化を見出した。α酸化が神経絶縁バリア機能に与える影響を調べるため，脂肪酸α酸化において重複した役割をもつアシルCoAリアーゼ（Hacl1，Hacl2）の二重欠損マウスを作成した。スフィンガジエン型のセラミド，モノヘキソシルセラミド，サルファチドはいずれもFads3 KOマウスで消失した。ELOVL4の顕性変異は魚鱗癬を伴う脊髄小脳変性症34型を引き起こす。これらの変異がELOVL4が伸長する炭素鎖長に影響を与え，結果としてセラミドの鎖長を低下させることを明らかにした。フィトスフィンゴシン型とスフィンゴシン型のセラミドを産生する二機能酵素DEGS2が長い脂肪酸を含有する基質に対して選択的にフィトスフィンゴシン型セラミドへ変換することを見出した。