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細胞内スフィンゴシン1-リン酸の機能と動態の解明

阐明细胞内 1-磷酸鞘氨醇的功能和动力学

基本信息

批准号：
15770078
负责人：
木原章雄
金额：
$ 2.3万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至 2004
项目状态：
已结题

项目摘要

スフィンゴシン1-リン酸(S1P)は、細胞外からの受容体を介する作用と細胞内での様々な刺激のセカンドメッセンジャーとしての作用を併せ持つユニークな生理活性脂質である。申請者は、S1PがER脂質二重膜の細胞質側と内腔側で異なった代謝を受けることを見いだした。すなわち、S1Pは細胞質側でS1Pリアーゼ(SPL)により分解されるのに対して、内腔側ではS1Pホスファターゼによって脱リン酸化される。また、SPLを遺伝学的に欠損させたマウスF9細胞を用いた解析から、細胞内S1P自身が細胞増殖作用を持つのでなく、S1Pリアーゼを介して分解される経路の活性化が重要であることを見いだした。我々は動物細胞を用いた解析に加え、酵母の遺伝学を用いて細胞内のスフィンゴイド長鎖塩基1-リン酸(LCBP)(S1P類似体;S1Pと同様の代謝、働きを持つ)の作用経路、動態、生成調節機構の解明を行なっている。これらの解析の中で、LCBP合成酵素であるLcb4pがパルミトイル化、リン酸化、ユビキチン化により複雑に制御されていることを見いだした。パルミトイル化により膜にアンカーしたLcb4pは細胞膜、ER膜に輸送された後、リン酸化、ユビキチン化による修飾を受ける。これらの修飾がシグナルとなり、MVBを介した液胞への輸送後、分解されることを明らかにした。また、LCBPの基質である長鎖塩基(LCB)の脂質二重層での配向を制御する因子Rsb1pを同定し、その発現がグリセロリン脂質の脂質非対称の変化によって誘導されることを見いだした。一方、細胞内S1Pシグナルの分子メカニズムの解明にむけて、LCBPシグナル伝達が損なわれた酵母変異株を多数単離した。これらの解析はこれまで不明であった細胞内S1Pのターゲット因子、シグナル経路の解明につながると期待される。

S1P mediates the effects of extracellular receptors and intracellular stimuli and maintains the functions of physiologically active lipids. The applicant has a different metabolism on the cytoplasmic and luminal sides of the ER lipid double membrane. S1P is decomposed on the cytoplasmic side and decarboxylated on the luminal side. In addition, the activation of the S1P pathway in F9 cells is important for the analysis of S1P in F9 cells and the maintenance of S1P in F9 cells We study the mechanism of action, dynamics, and production of LCBP (S1P analog; S1P isoform metabolism, isoform maintenance) in animal cells. LCB4p is the enzyme responsible for the production of the protein. Lcb4p is a cell membrane, ER membrane, transport membrane, acidification membrane, and chemical modification membrane. After the transfer of the liquid, the decomposition of the liquid was carried out. LCBP matrix is composed of long chain base (LCB) and lipid double layer. The alignment control factor Rsb1p is constant, and the lipid asymmetric transformation of LCB is induced. A single, intracellular S1P molecule was isolated from a single yeast strain. The analysis of this protein is not clear. It is expected that the intracellular S1P gene will be detected by the protein pathway.