がん細胞選択的な細胞死を誘導する合成核酸の開発

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がん細胞はテロメアの異常伸長により無限増殖している。そのため、テロメアは新たながん化学療法のターゲットになっている。例えば、テロメア突出部位に対応する合成オリゴヌクレオチド（T-oligo）は、テロメアの損傷状態を模倣し細胞死を誘導する。しかしながら、テロメアを標的にしたがんの抑制手法は正常細胞とがん細胞との十分な識別ができず、副作用の回避が困難であった。本研究では、T-oligoに保護基を結合し、がん細胞選択的な脱保護反応をトリガーとした細胞死誘導を達成する。正常細胞では脱保護されず機能しないため、副作用の軽減が可能となる。本年度は、T-oligo末端に存在するリン酸基の保護基を設計、合成しT-oligoへの導入を試みた。しかしながら、保護基の構造によっては通常の合成条件では導入が困難であった。質量分析の結果より、保護基が合成工程中に脱離することが主な原因であると予想された。脱離を回避するため、合成条件を変更することで保護基の導入が可能になった。次に、合成したT-oligoの脱保護反応に対する応答性と生成物の同定を行った。具体的には、市販の酵素を用いた脱保護反応と脱保護体の同定をHPLCおよび質量分析により行った。リン酸部に保護基が導入されたT-oligoは、酵素処理により元のT-oligoへと変換された。次に、がん細胞に対する増殖と生存への影響を確認する目的で、生細胞を用いたクローン原性アッセイをおこない細胞内で機能することを確認した。