非タンパク性アミノ酸を創出する微生物酵素の巧みな触媒機構の探究

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ペプチド系化合物は、有用な生理活性を示すだけでなく、その化学構造に産業上重要な非タンパク性アミノ酸（NPAA）を含むことも特徴の一つである。放線菌は、有機合成が難しいNPAAを驚くほど巧みに創り出している。その生合成機構を解明することは、「産業上の重要性」だけでなく、酵素反応機構を解き明かす生合成研究の醍醐味でもある。放線菌が生産する抗生物質resormycin（RM）は、特徴的な３つのNPAAから成るトリペプチド化合物である。これらのNPAAは、医薬品の合成中間体原料として重要であり、またNAPPを生合成する酵素は、臨床診断用酵素としても応用利用が期待できる。さらにNPAAの最大の魅力は、その化学構造と物性に起因するユニークな生理活性であり、また合成化学における重要な中間原料としての役割も大きい。NPAAを活用したペプチド創薬は、構造多様性を与えるだけでなく、プロテアーゼによる分解を阻害するなどの知見から、今後さらにNPAAの需要が拡大すると考えられる。またNPAA生合成酵素は、基質アミノ酸に特異的な反応を触媒することから、様々な疾病に起因する血中アミノ酸濃度変化を迅速測定するための臨床検査への応用が期待される。そこで申請者らは、NPAAの新たな探索資源および臨床上有用なアミノ酸修飾酵素の探索資源として、微生物が生産するペプチド系二次代謝産物の多様性に着目した。昨年度までの研究課題（基盤研究C19K05776）の研究成果から、RMが有するジアミノアミノ酸が、これまでに知られるピルビン酸や2-オキソグルタル酸などのケト酸を出発物質とするジアミノアミノ酸の生合成経路とは全く異なるメカニズムで生合成されることを見出した。そこで本研究課題では、RM生合成機構の全容を解明し、その中でも特にNPAA生合成酵素を応用利用するための基盤技術を確立する。