未知の核外輸送機構を短い環状RNAから解明する

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環状RNA(circRNA)は、癌や統合失調症、そして自己免疫疾患といった重要な疾患との関わりがある新たな遺伝子モジュレーターであり、ヒトでは数千種類同定されている。circRNAの多くは細胞質で機能するが、mRNAと比べて末端構造がないためその核外輸送機構には不明な点が多い。申請者のこれまでの研究で、circRNAの核外輸送は長さに応じて異なる核外輸送経路で輸送されること、さらに1000塩基未満の短いcircRNAは未知の輸送経路で核外輸送されていることを見出した。本研究提案では細胞がcircRNAの長さを認識し、核外輸送する機構を解明する。さらに短いcircRNAの核外輸送と自然免疫応答との関わりを通して細胞がcircRNAの核外輸送経路を使い分けることの意義を解明する。新規輸送経路の同定という基礎研究から、重要な疾患に関わる機能解析へと至る研究を提案したい。本年度は、機能性circRNAの一つであるciRS-7/CDR1の核外輸送経路について論文化のためにデータを集めたとともに、マウスSINE B1による環状化が起こるcircRNAの探索時に、思いがけず見出したノンコーディングRNA 4.5SHの新機能解明に多くの時間を割いた。4.5SHは小型齧歯類特異的に発現するノンコーディングRNAであり、SINE B1と高い相同性を示す。4.5SHノックアウトマウスは胚性致死であることから、重要な機能を有していることが示唆された。そこでノックアウトES細胞のRNA-Seq解析を行ったところ、4.5SHの機能の一つとして、マウスゲノム中に数多く存在するSINE B1の有害なエキソン化を抑制することが明らかになった。