エンド-リソソームシステムによるGタンパク質共役型受容体の分解・再利用機構の解明

点击翻译按钮获取中文摘要

細胞膜上の受容体はリガンドの結合により活性化されると、エンドサイトーシスにより細胞内へと取り込まれる。その後、取り込まれた受容体は不活性化され、リソソームで分解、もしくはリサイクル経路により細胞膜へ運ばれ再利用される。Gタンパク質共役受容体（GPCR）も、同様にエンドサイトーシスにより不活性化されるが、その基本的な分子機構には不明な点が多い。本研究は、以前に単離することに成功したGPCRのエンドサイトーシス機構に異常のある出芽酵母変異体について、責任遺伝子がコードするタンパク質の機能解析により、GPCRのエンドサイトーシスの諸過程を制御する分子機構を解明することを目的とする。特に、GPCRの分解・リサイクルの基本的な分子機構を解明し、それを新しいGPCR作用薬開発の基盤とすることを目的とする。これらの目的について、昨年度は、①GPCRのクラスリン小胞への取り込み過程における細胞膜脂質成分の役割、②GPCRがクラスリン小胞から初期エンドソームに輸送される機構、③GPCRが初期エンドソームから分解・再利用経路へ輸送される機構、④初期エンドソームで選別されたGPCRが細胞膜にリサイクルされる機構、の４つの課題について研究を実施した。この中で、①については細胞膜の主要構成成分の一つであるPSがエンドサイトーシスされたGPCRの細胞膜へのリサイクリングに重要な役割を果たしていることを明らかにした。②③については、GPCRが初期エンドソームから分解経路に輸送される過程において、ポストゴルジ体輸送経路を介して低分子量Gタンパク質Rab5を活性化する分子機構を明らかにした。さらに、④についてはGPCRがエンドサイトーシスされた後に、ゴルジ体内の特定領域に輸送され、そこで分解、再利用経路へと輸送されることを明らかにした。