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エンド-リソソームシステムによるGタンパク質共役型受容体の分解・再利用機構の解明

阐明内溶酶体系统对 G 蛋白偶联受体的降解和回收机制

基本信息

批准号：
22K06133
负责人：
十島二朗
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Tokyo University of Science
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K06133/
关键词：
GPCR エンドサイトーシスリサイクリングゴルジ体エンドソーム

项目摘要

細胞膜上の受容体はリガンドの結合により活性化されると、エンドサイトーシスにより細胞内へと取り込まれる。その後、取り込まれた受容体は不活性化され、リソソームで分解、もしくはリサイクル経路により細胞膜へ運ばれ再利用される。Gタンパク質共役受容体（GPCR）も、同様にエンドサイトーシスにより不活性化されるが、その基本的な分子機構には不明な点が多い。本研究は、以前に単離することに成功したGPCRのエンドサイトーシス機構に異常のある出芽酵母変異体について、責任遺伝子がコードするタンパク質の機能解析により、GPCRのエンドサイトーシスの諸過程を制御する分子機構を解明することを目的とする。特に、GPCRの分解・リサイクルの基本的な分子機構を解明し、それを新しいGPCR作用薬開発の基盤とすることを目的とする。これらの目的について、昨年度は、①GPCRのクラスリン小胞への取り込み過程における細胞膜脂質成分の役割、②GPCRがクラスリン小胞から初期エンドソームに輸送される機構、③GPCRが初期エンドソームから分解・再利用経路へ輸送される機構、④初期エンドソームで選別されたGPCRが細胞膜にリサイクルされる機構、の４つの課題について研究を実施した。この中で、①については細胞膜の主要構成成分の一つであるPSがエンドサイトーシスされたGPCRの細胞膜へのリサイクリングに重要な役割を果たしていることを明らかにした。②③については、GPCRが初期エンドソームから分解経路に輸送される過程において、ポストゴルジ体輸送経路を介して低分子量Gタンパク質Rab5を活性化する分子機構を明らかにした。さらに、④についてはGPCRがエンドサイトーシスされた後に、ゴルジ体内の特定領域に輸送され、そこで分解、再利用経路へと輸送されることを明らかにした。

The receptor on the cell membrane is activated by the binding of the receptor to the cell membrane. After that, the receptor is inactivated, decomposed, and reused. GPCR is the same type of receptor as GPCR, and its basic molecular structure is unknown. This study aims to clarify the molecular mechanism of GPCR, which is responsible for the functional analysis of the quality of GPCR and the control of GPCR's development process. In particular, the basic molecular mechanism of GPCR decomposition is explained, and the purpose of GPCR function development is discussed. These objectives include: (1) cleavage of lipid components in cell membrane during the process of cell separation by GPCR;(2) mechanism for early stage of cell separation by GPCR;(3) mechanism for early stage of cell separation by GPCR;(4) mechanism for early stage separation by GPCR; 4. Research and implementation of the project The main components of the cell membrane are PS and GPCR.②③ In addition, during the transportation process of GPCR from the initial stage to the decomposition channel, the molecular mechanism for activating the low-molecular-weight GTAN protein Rab5 through the Pustite transport channel has become clear. In addition, the GPCR system is used to transport, decompose and reuse GPCR products in specific areas of the body.