過剰な遠隔恐怖記憶の形成に関わる脳内機構の解明

トラウマ体験時の音や匂いなどの感覚刺激は恐怖と結びつきやすく、後に恐怖反応を惹起する手がかりとなる。このような手がかり依存性の記憶が一ヶ月以上持続するものは遠隔記憶と呼ばれ、過剰な遠隔恐怖記憶は心的外傷後ストレス障害（PTSD）の病態形成に深く関わると考えられている。しかしながら、PTSDの原因となる過剰な遠隔恐怖記憶を引き起こす脳内機構はほとんど不明である。これまで我々はグルココルチコイド受容体(GR)を扁桃体外側核（LA）選択的に欠損させたマウス(LAGRKO)において、音依存的恐怖条件付け28日後の遠隔恐怖記憶がコントロールマウス(Floxed GR)に比べ有意に増強されることを見出した。また、Floxed GRマウスに比べLAGRKOマウスでは遠隔恐怖記憶の想起を担う記憶痕跡細胞が恐怖条件付け時に内側前頭前野（mPFC）で有意に多く形成され、逆に聴覚皮質（AC）では少なく形成されることを明らかにした。今年度では、LAGRKO マウスで認められた記憶痕跡細胞の変化と過剰な遠隔恐怖記憶との因果関係を明らかにするため、記憶痕跡細胞の活動抑制を可能とするアデノ随伴ウィルスAAV-c-fos-rtTAとAAV-TRE-hM4D-mcherryをLAGRKOマウスとFloxed GRマウスのmPFCあるいはACに注入し、2カ月後に音依存的恐怖条件付け解析を行った。その結果、LAGRKO マウスのACにおける記憶痕跡細胞の神経活動を抑制すると遠隔恐怖記憶が増強し、逆にmPFCにおける記憶痕跡細胞の神経活動を抑制すると遠隔恐怖記憶が低下した。一方、Floxed GRマウスでは、記憶痕跡細胞の神経活動を抑制しても遠隔恐怖記憶に影響を与えなかった。これらの結果から、ACとmPFCにおける記憶痕跡細胞の変化が過剰な遠隔恐怖記憶の原因の一つであることが示唆された。

トラウマ体験時の音や匂いなどの感覚刺激は恐怖と結びつきやすく、後に恐怖反応を惹起する手がかりとなる。このような手がかり依存性の記憶が一ヶ月以上持続するものは遠隔記憶と呼ばれ、過剰な遠隔恐怖記憶は心的外傷後ストレス障害（PTSD）の病態形成に深く関わると考えられている。しかしながら、PTSDの原因となる過剰な遠隔恐怖記憶を引き起こす脳内機構はほとんど不明である。これまで我々はグルココルチコイド受容体(GR)を扁桃体外側核（LA）選択的に欠損させたマウス(LAGRKO)において、音依存的恐怖条件付け28日後の遠隔恐怖記憶がコントロールマウス(Floxed GR)に比べ有意に増強されることを見出した。また、Floxed GRマウスに比べLAGRKOマウスでは遠隔恐怖記憶の想起を担う記憶痕跡細胞が恐怖条件付け時に内側前頭前野（mPFC）で有意に多く形成され、逆に聴覚皮質（AC）では少なく形成されることを明らかにした。今年度では、LAGRKO マウスで認められた記憶痕跡細胞の変化と過剰な遠隔恐怖記憶との因果関係を明らかにするため、記憶痕跡細胞の活動抑制を可能とするアデノ随伴ウィルスAAV-c-fos-rtTAとAAV-TRE-hM4D-mcherryをLAGRKOマウスとFloxed GRマウスのmPFCあるいはACに注入し、2カ月後に音依存的恐怖条件付け解析を行った。その結果、LAGRKO マウスのACにおける記憶痕跡細胞の神経活動を抑制すると遠隔恐怖記憶が増強し、逆にmPFCにおける記憶痕跡細胞の神経活動を抑制すると遠隔恐怖記憶が低下した。一方、Floxed GRマウスでは、記憶痕跡細胞の神経活動を抑制しても遠隔恐怖記憶に影響を与えなかった。これらの結果から、ACとmPFCにおける記憶痕跡細胞の変化が過剰な遠隔恐怖記憶の原因の一つであることが示唆された。