Unified total synthesis of the unexplored densely oxygenated daphnane diterpenes for drug lead discovery

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ダフナン・チグリアン・ラムノフォランジテルペン(分子量分布: 350-900)は、沈丁花(ジンチョウゲ)Thymelaeaceae科と燈台草(トウダイグサ)Euphorbiaceae 科の植物から単離総数40 0 を超す巨大天然物群であり、5/7/6 員環(ABC環)がトランス縮環した基本炭素骨格を持つ。一方でC環の官能基様式やアシル基の置換様式は異なり、その置換基に依存して、鎮痛活性(レジニフェラトキシン)や抗HIV活性(プロストラチン)など多岐に渡る重要な生物活性を発現する。そのため、新薬創製につながる大きな可能性を秘めた化合物として注目を集め続けている。しかし、資源の稀少性・偏在性と微量な含有量、および培養ができないという点がこれらジテルペン類の量的供給の難題となっており、これら天然物の利用は難しい。ゆえに、全合成による供給が必須である。これら複雑天然物の全合成は極めて挑戦的な課題であり、既報の全合成例においても多段階を要している。我々は、創薬シード化合物となり得る多様な類縁体の量的供給を見据え、これらジテルペン類16種を16-33工程で網羅的に合成する新戦略を確立した。本全合成で展開した複雑な高酸化度天然物の基質設計原理や化学変換などの合成戦略は非常に強力であり、本天然物群の合成未踏天然物の全合成および量的供給を可能にする。将来的には、さらなる生物活性評価や機能解明を推進し、未知活性の発見および活性増強に寄与する。