多剤耐性菌のMATE型多剤排出ポンプを選択的に阻害するリード化合物の創出

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抗菌薬が開発されても直ぐに薬剤耐性菌が出現してしまい、抗菌薬の治療効果が低下する負のサイクルが繰り返されてきた。これにより、現状、薬剤耐性菌による感染症問題は深刻化の一途をたどっている。さらに、新規抗菌薬の開発がボトルネックとなっていることも問題をより深刻化させる一因となっている。したがって、薬剤耐性菌に有効な新たな治療法の確立は、人類の解決すべき課題の一つである。本研究は、薬剤耐性の原因となる薬剤排出機構を不活性化させ、薬剤耐性により使用が困難となった抗菌薬の効力を復活させることに主眼を置く。細菌に発現するmulti-antimicrobial extrusion (MATE) 型輸送体は薬剤排出機構としての役割をもち、細菌細胞内に取り込まれたニューキノロン系抗菌薬やマクロライド系抗菌薬などの抗菌薬を細胞外に能動輸送するため、多剤耐性の獲得に関わっている。すなわち、細菌MATE型輸送体を阻害できれば、併用した抗菌薬は細菌の細胞内に蓄積されるため、一度耐性が生じた抗菌薬も、その効力を復活できる可能性がある。本研究では、細菌の多剤耐性獲得に寄与する細菌MATE型輸送体を選択的に阻害する新規化合物の創出を目指し、ヒット化合物を基軸とした合成展開および活性評価から、リード化合物の創出を行っている。これまでに、ヒット化合物のシメチジンを基本骨格とした誘導体群を多種合成し、化合物の活性評価を行った結果、構造中のハロゲン置換ベンゼンおよびリンカーのアルキル構造が、細菌選択的なMATE型輸送体阻害作用に決定的な影響を与えることが分かってきた。