Construction of a drug discovery platform utilizing antigen receptors that regulate the quality of cancer immunity

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がん病態は多様である。がん免疫のQualityを正しく理解し，それに基づく診断法の確立と個別治療戦略を支える創薬開発は重要である。近年，がん免疫療法として，免疫チェックポイント阻害薬や養子免疫療法が開発されているが，がん患者の免疫状態を正しく把握した診断と治療戦略のための情報が不足している。免疫応答において「抗原受容体の多様性」が応答状態や病態の度合いに相関して，経時的に変動することがわかってきた。さらに，がん関連抗原の認識に貢献できるのがBCR及びTCR由来の可変部であるので，それらを低分子化して薬物複合体とした組換えタンパク質が新規モダリティの候補となる。そこで，私たちがこれまでに確立したB細胞とT細胞の抗原受容体の多様性(レパトア)を評価できる「抗原受容体レパトローム解析法」により得られた，担がんマウスの病態の変化と相関する可変部領域を創薬に応用するプラットフォームを構築する研究を立案した。(1) 可変部領域の遺伝子をクローニングする。(2) 組換えタンパク質としてscFv-Fc，scFv，scTCR-Fcを作製する。(3) がん細胞を認識する分子を同定し薬物複合体を作製する。(4) 担がんマウスにおけて治療効果を検証する。抗体医薬品，がんワクチン，免疫細胞療法などへの応用により，効果的な治療につながり，プレシジョン医療へ貢献することを志向する。本研究の「問い」は，抗原受容体の可変部が創薬シーズとして病態の治療や診断に貢献できるかどうか？である。がん病態に焦点を絞って，これまでに明らかになっている多様性の変化を礎にし，診断と治療のための創薬プラットフォームの構築を目指す。