過敏性腸症候群の内臓痛覚過敏制御を志向したTRPV2の機能解明

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本研究では、52℃以上の熱刺激や機械刺激などで活性化する、多刺激応答性イオンチャネルTRPV2の炎症による内臓痛覚過敏や病態の進行における機能解明を目的とする。知覚神経および腸管マクロファージを制御する分子として推定されるTRPV2の治療標的としての可能性を検討する。正常ラット大腸において、TRPV2は内在性抑制性神経、知覚神経、常在型マクロファージ、DRG（Aδ、β線維）およびNG由来外来性神経に発現していたが、TRPV1はDRG（C線維）およびNG由来外来性神経のみに発現していた。TNBS誘起大腸炎の病態時において、TRPV2およびTRPV1発現はDRGおよびNGで正常動物と比較して有意に増加した。また、TRPV2およびTRPV1とpERKの共局在の割合は大腸炎病態時に増加した。大腸炎病態時に観察された内臓痛覚閾値の低下は、TRPV2阻害作用を有するトラニラストおよびTRPV1拮抗薬であるBCTCの前投与により正常レベルまで低下した。ラット腸管神経系において、TRPV2はTRPV1とは異なり、外来性神経に加えて、内在性神経および常在型マクロファージにも発現していることが判明した。大腸炎病態時の内臓痛覚過敏の発症には、外来性神経に発現するTRPV1およびTRPV2が関与しているものと推察された。2%デキストラン硫酸ナトリウム溶液（DSS）6日間処置によって惹起される腸管長の短縮、体重減少、下痢・血便スコアの上昇、遠位結腸の炎症の増悪は、TRPV2抑制薬SKF96365（20 mg/kg, i.p.）の１日１回６日間処置によって改善傾向を示した。特に下痢・血便スコアや組織炎症スコアはvehicle、6日間処置群と比べ、有意に減少した。よってTRPV2の抑制は大腸炎を改善することが示唆された。