Exploration of promising molecules derived from antimycin antibiotics with suppressive activity towards the production of inflammatory cytokines

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アンチマイシンA3に代表される放線菌由来アンチマイシン系抗生物質は、ミトコンドリア内膜電子伝達系への呼吸阻害作用に起因する抗菌活性のみならず、免疫抑制作用なども示すことが知られている。複数のエステル結合からなるマクロラクトン環構造をもたないアンチマイシン系抗生物質も報告されていることから、2022年度は構造活性相関研究への展開を見据えて、ネオアンチマイシン生産菌が産生したイソネオアンチマイシンの化学合成による絶対立体配置の決定に着手した。また、デヒドロブチリン残基を有するオパンチマイシン A の不飽和アミノ酸残基を改変した誘導体の化学合成に着手した。各構成ユニットの立体化学がネオアンチマイシンのそれらと同一であると仮定して、想定される標的化合物の合成を検討した。まず、向山アルドール反応を用いてγ-ラクトン部位を構築し、対応するアミノ酸由来の2つのフラグメントをそれぞれ合成した後に縮合した。最終段階でサリチル酸誘導体を導入することで、標的化合物の合成を達成した。合成品の各種スペクトルデータは天然物について報告されているものと良い一致を示し、イソネオアンチマイシンの絶対立体配置を決定することができた。同時に、γ-ラクトン部位の立体化学が異なる誘導体も合成し、あわせて生物活性評価に供した。その結果、RAW264.7細胞に対する細胞毒性を示すが、炎症性サイトカイン産生抑制活性および呼吸酵母Rhodotorula mucilaginosa NBRC0001に対する抗菌活性を示さないことが判明した。また、反応条件を精査することで、オパンチマイシン A 誘導体の合成経路を確立することができた。本研究成果より、アンチマイシン系抗生物質を基盤とする化合物ライブラリーの構築、構造活性相関研究へと展開するために有益な知見が与えられたと考えられる。