Identification of target molecules based on self-resistance gene-directed genome mining

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天然物には、さまざまな生理・生物活性を有するものが存在する。特に抗菌活性や抗がん活性などの抗生物質は、必須のハウスキーピング酵素の阻害または不活性化を介して競合する生物の成長を止めるか、または制限するために産生生物 (宿主) によって生産されると考えられている。しかし、その標的酵素が宿主にも保存されており、かつそれが生育に必須な酵素である場合、その天然物は産生宿主にも毒性を示してしまう。したがって、自己耐性システムは、生合成された天然物に抵抗性を付与するために宿主に存在しなければならない。微生物が自己耐性のために採用している一つの戦略は、機能的に等価な自己耐性酵素（SRE）を保有である。SRE は標的となるハウスキーピング酵素と配列的に非常に類似しているが、活性を維持しながらも天然物による阻害に対して酵素を非感受性にする変異を含んでいる。このSREの配列は、標的となるハウスキーピング酵素と類似しているため、バイオインフォマティクス解析によってSREの機能を容易に予測することが可能である。SREによる自己耐性システムは、生産される天然物の標的分子を表していることから、SREを含むBGCを探索することで、目的の標的分子を阻害する化合物を得ることが可能となる。これがターゲットゲノムマイニングである。本研究では、申請者がこれまで行ってきたターゲットゲノムマイニングに加えて、耐性遺伝子の産物すなわち耐性酵素が実際に標的分子であるかを明らかにし、さらにどのように耐性を獲得しているのか、その分子機構の解明を目的とする。具体的には、免疫抑制活性を有するFR901483の生合成遺伝子クラスターに存在するFrzKというSREの耐性機構を明らかにする。