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The roles and regulation of damage-associated molecular pattern in drug-induced liver injury

损伤相关分子模式在药物性肝损伤中的作用及调控

基本信息

批准号：
22K06749
负责人：
桝渕泰宏
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Chiba Institute of Science
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

薬剤性肝障害 (drug-induced liver injury, DILI) の発症回避のため、様々なバイオマーカーの活用が提唱されている。このうち発症機構に基づいたDILIのバイオマーカーとして、死細胞や損傷細胞から遊離する細胞障害関連分子パターン (damage-associated molecular pattern, DAMP) がある。DAMPは、DILIの進展や逆に修復プロセスに重要な役割を果たす可能性が指摘されていることから、本研究では、DILI発症におけるDAMPの役割を解明することを目的とし、令和4年度は以下の検討を行った。１．マウスDILIモデルの構築：実験動物に肝障害を惹起しうる医薬品としてアセトアミノフェン(APAP) による肝障害モデルマウスを作製した。同肝障害はグルタチオン(GSH)の枯渇を伴い、それによる特異の肝障害メカニズムを生み出す可能性があるため、GSH枯渇を伴わない四塩化炭素(CCl4)によっても肝障害モデルを作製した。２．Nrf2活性化剤によるAPAP肝障害の防御：肝障害モデルの妥当性検証と防御物質スクリーニングの過程で、APAP誘発肝障害に対して、Nrf2活性化剤であるOPZが防御することを見出した。OPZは、APAPによる肝GSH枯渇後、その回復を促進し、NAD(P)H:quinone oxidoreductase (NQO1）を誘導したことから、酵素誘導による GSH回復促進が肝障害防御に寄与することが示唆された。３．大豆イソフラボンによる炎症性サイトカインの抑制：これまでAPAPならびにCCl4誘発肝障害に対して、ゲニステインが抑制することを明らかにしてきたが、今回、CCl4誘発肝障害においてDAMPとして作用する炎症性サイトカインをゲニステインが抑制することを明らかにした。

Sexual liver damage (drug-induced liver injury, DILI). Avoid the disease and avoid the disease. The basic mechanism of the disease, the DILI, the cell, the molecule, the cell, the cell. DAMP and DILI are in the process of reversing and revising the importance of fruit cutting. This study, the study, the DILI disease, the DAMP, and the following years of study and practice have been conducted to clarify the objectives of the disease. 1. The animal is suffering from DILI disease. The animal is suffering from liver disease. It is caused by medical treatment. The disease is caused by liver disease. (APAP). In the same way that the liver damage is caused by carbon tetrachloride (CCl4), the liver damage is caused by GSH, the liver damage is caused by the liver disease, the possibility of birth is affected by the liver disease, and the liver damage is caused by the liver disease. 2.Nrf2 activation, APAP liver damage prevention: liver damage prevention, liver injury prevention, liver injury prevention, Nrf2 activation, OPZ defense, liver injury, liver injury, liver injury, After the GSH of OPZ and APAP died, NAD (P) H:quinone oxidoreductase (NQO1) directed the improvement, and enzyme directed the GSH to promote the prevention of liver damage. 3. Soybean