The roles and regulation of damage-associated molecular pattern in drug-induced liver injury

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薬剤性肝障害 (drug-induced liver injury, DILI) の発症回避のため、様々なバイオマーカーの活用が提唱されている。このうち発症機構に基づいたDILIのバイオマーカーとして、死細胞や損傷細胞から遊離する細胞障害関連分子パターン (damage-associated molecular pattern, DAMP) がある。DAMPは、DILIの進展や逆に修復プロセスに重要な役割を果たす可能性が指摘されていることから、本研究では、DILI発症におけるDAMPの役割を解明することを目的とし、令和4年度は以下の検討を行った。１．マウスDILIモデルの構築：実験動物に肝障害を惹起しうる医薬品としてアセトアミノフェン(APAP) による肝障害モデルマウスを作製した。同肝障害はグルタチオン(GSH)の枯渇を伴い、それによる特異の肝障害メカニズムを生み出す可能性があるため、GSH枯渇を伴わない四塩化炭素(CCl4)によっても肝障害モデルを作製した。２．Nrf2活性化剤によるAPAP肝障害の防御：肝障害モデルの妥当性検証と防御物質スクリーニングの過程で、APAP誘発肝障害に対して、Nrf2活性化剤であるOPZが防御することを見出した。OPZは、APAPによる肝GSH枯渇後、その回復を促進し、NAD(P)H:quinone oxidoreductase (NQO1）を誘導したことから、酵素誘導による GSH回復促進が肝障害防御に寄与することが示唆された。３．大豆イソフラボンによる炎症性サイトカインの抑制：これまでAPAPならびにCCl4誘発肝障害に対して、ゲニステインが抑制することを明らかにしてきたが、今回、CCl4誘発肝障害においてDAMPとして作用する炎症性サイトカインをゲニステインが抑制することを明らかにした。