The roles and regulation of damage-associated molecular pattern in drug-induced liver injury

损伤相关分子模式在药物性肝损伤中的作用及调控

• 批准号: 22K06749
• 负责人: 桝渕 泰宏
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Chiba Institute of Science
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K06749/
• 关键词: 薬剤性肝障害; 細胞障害関連分子パターン; バイオマーカー; アセトアミノフェン; 四塩化炭素; HMGB1; 尿酸

薬剤性肝障害 (drug-induced liver injury, DILI) の発症回避のため、様々なバイオマーカーの活用が提唱されている。このうち発症機構に基づいたDILIのバイオマーカーとして、死細胞や損傷細胞から遊離する細胞障害関連分子パターン (damage-associated molecular pattern, DAMP) がある。DAMPは、DILIの進展や逆に修復プロセスに重要な役割を果たす可能性が指摘されていることから、本研究では、DILI発症におけるDAMPの役割を解明することを目的とし、令和4年度は以下の検討を行った。１．マウスDILIモデルの構築：実験動物に肝障害を惹起しうる医薬品としてアセトアミノフェン(APAP) による肝障害モデルマウスを作製した。同肝障害はグルタチオン(GSH)の枯渇を伴い、それによる特異の肝障害メカニズムを生み出す可能性があるため、GSH枯渇を伴わない四塩化炭素(CCl4)によっても肝障害モデルを作製した。２．Nrf2活性化剤によるAPAP肝障害の防御：肝障害モデルの妥当性検証と防御物質スクリーニングの過程で、APAP誘発肝障害に対して、Nrf2活性化剤であるOPZが防御することを見出した。OPZは、APAPによる肝GSH枯渇後、その回復を促進し、NAD(P)H:quinone oxidoreductase (NQO1）を誘導したことから、酵素誘導による GSH回復促進が肝障害防御に寄与することが示唆された。３．大豆イソフラボンによる炎症性サイトカインの抑制：これまでAPAPならびにCCl4誘発肝障害に対して、ゲニステインが抑制することを明らかにしてきたが、今回、CCl4誘発肝障害においてDAMPとして作用する炎症性サイトカインをゲニステインが抑制することを明らかにした。

薬 liver handicap of tonic (drug - induced liver injury, DILI) の 発 disease avoidance の た め, others 々 な バ イ オ マ ー カ ー の use が mention sing さ れ て い る. こ の う ち 発 disease agency に base づ い た DILI の バ イ オ マ ー カ ー と し て, dead cells や damage か ら free す る cells handicap of masato even molecular パ タ ー ン (damage - associated molecular pattern, DAMP) が あ る. DAMP は, DILI の progress や inverse に repair プ ロ セ ス に important な "を cut fruit た す possibility が blame さ れ て い る こ と か ら, this study で は, DILI 発 disease に お け る DAMP cut を の service interpret す る こ と を purpose と し below, make and 4 year は の 検 line for を っ た. 1. マ ウ ス DILI モ デ ル の constructs: be に 験 animal liver handicap of を provoked し う る medical 薬 product と し て ア セ ト ア ミ ノ フ ェ ン (APAP) に よ る liver handicap of モ デ ル マ ウ ス を cropping し た. With liver handicap of は グ ル タ チ オ ン (GSH) の withered 渇 を い, そ れ に よ る specific の liver handicap of メ カ ニ ズ ム を raw み possibility out す が あ る た め, GSH withered 渇 を with わ な い four salt melt carbon (CCl4) に よ っ て も liver handicap of モ デ ル を cropping し た. 2. Nrf2 activation tonic に よ る APAP liver handicap of の defense: liver handicap of モ デ ル の justice 検 と defense materials ス ク リ ー ニ ン グ で の process, APAP 発 lure liver handicap of に し seaborne て, Nrf2 activity tonic で あ る OPZ が defense す る こ と を shows し た. OPZ は, APAP に よ る liver GSH, after dry 渇 そ の を promote し, NAD (P) H: quinone oxidoreductase (NQO1) induced し を た こ と か ら, enzyme induction に よ る GSH reply promote が liver handicap of defense に send and す る こ と が in stopping さ れ た. 3 Soy <s:1> ソフラボ による による による inflammatory サ トカ トカ <s:1> inhibitory: こ れ ま で APAP な ら び に CCl4 induced 発 liver handicap of に し seaborne て, ゲ ニ ス テ イ ン が inhibit す る こ と を Ming ら か に し て き た が, today back, CCl4 induced 発 liver handicap of に お い て DAMP と し て role す る inflammatory サ イ ト カ イ ン を ゲ ニ ス テ イ ン が inhibit す る こ と を Ming ら か に し た.

项目成果

Protection of mice against carbon tetrachloride-induced acute liver injury by endogenous and exogenous estrogens

内源性和外源性雌激素对四氯化碳所致小鼠急性肝损伤的保护作用

• DOI: 10.1016/j.dmpk.2022.100460
• 发表时间: 2022
• 期刊: Drug Metab. Pharmacokinet .
• 作者: Yasuhiro Masubuchi;Ayaka Ihara
• 通讯作者: Ayaka Ihara

Protection of mice against acetaminophen-induced liver injury by the Nrf2 activator oltipraz

Nrf2 激活剂吡噻硫酮可保护小鼠免受对乙酰氨基酚诱导的肝损伤

• 发表时间: 2022
• 作者: Yasuhiro Masubuchi;Kenji Mikami
• 通讯作者: Kenji Mikami