腸内細菌叢が免疫チェックポイント阻害薬の有効性に与える影響とメカニズムの解明

阐明肠道菌群对免疫检查点抑制剂有效性的影响和机制

• 批准号: 22K06776
• 负责人: 河添 仁
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Keio University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K06776/
• 关键词: 腸内細菌叢; 腫瘍免疫応答; 免疫チェックポイント阻害薬; 胃酸分泌抑制薬; プロトンポンプ阻害薬; 16S rRNA

本研究は、腸内細菌叢を介した腫瘍免疫応答が免疫チェックポイント阻害薬の有効性に与える影響とそのメカニズムの解明を目的としている。2022年度は、ドライ研究とウェット研究を平行して実施した。ドライ研究では、多機関共同後方視的観察研究として、進行・再発の非小細胞肺がんの一次治療として免疫チェックポイント阻害薬とプラチナ併用療法を行った患者を対象に、無増悪生存期間および全生存期間を調査した。我々は、治療開始時の併用薬と好中球数/リンパ球数比を組み合わせた指標が全生存期間と有意に関連することを見出した。一方、ウェット研究では、C57BL/6Jマウスにプロトンポンプ阻害薬（PPI）を2週間、1日１回腹腔内投与し、腸内細菌叢の変化を対照群と比較した。糞便はPPI投与前（day 0）と投与2週間後（day 14）で回収した。次世代シークエンサーを用いて糞便の16S rRNA遺伝子解析を行った結果、day 14におけるPPI投与群は、対照群と比較して、Lactobacillus属細菌が増加した。次に、上述のマウスに、大腸がん細胞（MC38)を右足大腿部に皮下投与し（day 0）、28日間腫瘍径を観察した。抗マウスprogrammed death-1（PD-1）抗体はMC38皮下投与後day 5、10、15、20、25で腹腔内投与した。腫瘍体積とday 28で摘出した腫瘍重量から、抗マウスPD-1投与群は、対照群と比較して抗腫瘍効果を示した。一方で、PPI投与マウスでは抗腫瘍効果が有意に減弱した。現在、再現性を検証している。

This study は, intestinal bacterial flora を interface し た swollen sores immune 応 answer が チ ェ ッ ク ポ イ ン ト resistance against 薬 の is sharper に and え る influence と そ の メ カ ニ ズ ム の interpret を purpose と し て い る. The 2022 ドラ and ドラ ドラ research とウェット research を parallel て て implementation を た. ド ラ イ research で は, common rear machine masato 観 was made in the research of と し て,, and then 発 の non-small cell lung が ん の one treatment と し て immune チ ェ ッ ク ポ イ ン ト resistance against 薬 と プ ラ チ ナ line and therapy を っ を た patients like に seaborne, no rights 悪 survival during お よ び を survey during whole lives し た. I 々 は, treatment at the beginning of the の and 薬 と good count / リ ン パ count than を group み close わ せ が た index during the whole survival と intentionally に masato even す る こ と を shows し た. Side, ウ ェ ッ ト research で は, C57BL / 6 j マ ウ ス に プ ロ ト ン ポ ン プ resistance against 薬 (PPI) を 2 weeks, 1 back to 1 cast and し, intra-abdominal intestinal bacterial flora の variations change を polices according to group of と compare し た. Fecal で PPI administration before (day 0) と administration and 2 weeks after (day 14) で return た. Nextgen シ ー ク エ ン サ ー を with い て feces の traces of 16 s rRNA 伝 child line analytical を っ た results, day 14 に お け る PPI cast compared with group of は, according to the group of と seaborne し て, Lactobacillus bacteria が raised plus し た. The following に, the above-mentioned <s:1> ウスに, large intestine がん cells (MC38)を subcutaneously injected into the に of the right thigh に of the foot (day 0), and the abscess diameter を観 was observed at 28 days た. Anti-で ウスprogrammed death-1 (PD-1) antibody で MC38 subcutaneously administered to day 5, 10, 15, 20, 25で intraperitoneally administered to <s:1> た. Swollen sores volume と day 28 で pick out し た swollen sores weight か ら, resisting マ ウ ス PD - 1 vote compared with group of は, according to the group of と seaborne し て resistance swollen sores unseen fruit を shown し た. The antiabscess effect of で and PPI administered to ウスで ウスで is が intentionally に reduced by <s:1> た. Now, reproducibility を検 certifies て て る る.

项目成果

免疫チェックポイント阻害薬とプラチナ併用療法の有効性に対する薬剤の影響

药物对免疫检查点抑制剂与铂类联合治疗疗效的影响

• 发表时间: 2022
• 作者: 縄田修一;魚住龍史;近藤勝弘;高田慎也;飯原大稔;奥村洋平;那須いずみ;岡田貴裕;竹本将士;美濃興三;廣瀬智恵美;青森 達;島野玲菜;中村智徳;楠本壮二郎
• 通讯作者: 楠本壮二郎