膀胱癌の発癌・悪性化過程における腫瘍遺伝子変異と腫瘍免疫応答の関連の解明

阐明膀胱癌发生、恶性进展过程中肿瘤基因突变与肿瘤免疫反应的关系

基本信息

批准号：
22KJ3159
负责人：
尾張拓也
金额：
$ 2.83万
依托单位：
National Cancer Center Japan
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2023
资助国家：
日本
起止时间：
2023-03-08 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22KJ3159/
关键词：
膀胱がん BBN 自然発がん免疫チェックポイント阻害剤遺伝子発現解析

项目摘要

本研究では、ヒト膀胱がん手術検体ならびに N-Butyl-N-(4- hydroxybutyl)nitrosamine (BBN)誘導膀胱がんマウスモデルを用い、膀胱がんの発がん・悪性化過程における免疫療法に対する耐性獲得機序を解明することを目的とした。まず、BBNにより誘導されるマウス膀胱がんの発がんおよび悪性化過程の遺伝子変異・遺伝子発現の変化の解析を RNAシークエンスならびに whole exome sequence (WES)により網羅的遺伝子解析を行った。その結果、BBNを12週投与時点から膀胱がんの発がんを確認し、20週の投与までに経時的に腫瘍は悪性化を認めることを確認した。腫瘍遺伝子変異に関しては、膀胱がんの TCGA データベースとの比較を行ったが、BBNで誘導される膀胱がんは、TTNやTP53をはじめとしてヒト筋層浸潤性膀胱がんと類似した遺伝子変異を認めた。さらに、RNAシークエンスの結果から、16週以上の投与により、ヒト膀胱がんにおいてより悪性度の高いとされる Basal-Squamous subtype の腫瘍を形成することを明らかとした。BBNを18-20週投与した個体に対して抗PD-1抗体を投与し、奏功・非奏効個体における網羅的遺伝子解析を行い、Basal-Squamous subtype膀胱がん特有の免疫チェックポイント阻害剤の耐性に関与する遺伝子発現の比較を行った。ヒト膀胱がんにおける免疫チェックポイント阻害剤の有効性を検証した臨床試験データと共通した治療抵抗性に関与する特有の遺伝子発現変化を同定したため、これらの遺伝子のがん免疫療法耐性メカニズムの解明を進める。

这项研究旨在阐明在膀胱癌手术标本的发作和恶性过程中获得对免疫疗法的抗性的机制，以及N-丁基N-（4-羟基丁基）硝基胺（BBN）诱导的膀胱癌小鼠模型。首先，使用RNA测序和整个外显子组序列（WES）进行了全面的遗传分析，以分析BBN诱导的小鼠膀胱癌的恶性过程中基因突变和基因表达的变化。结果，已经证实，膀胱癌的发作从给药12周就得到了证实，并且随着时间的流逝，肿瘤随着时间的流逝而变得恶性。关于肿瘤基因突变，我们比较了膀胱癌的TCGA数据库，但是BBN诱导的膀胱癌显示出与人体心肌浸润性膀胱癌（包括TTN和TP53）相似的遗传突变。此外，RNA测序结果表明，给药16周或更多的结果是形成基础局部亚型肿瘤的结果，据说这在人膀胱癌中更加恶性。对接受BBN的个体进行了18至20周的抗PD-1抗体，并在反应和非反应性个体中进行了全面的遗传分析，并比较了对免疫检查点抑制剂抗性的基因表达。我们已经确定了治疗耐药性涉及的独特基因表达变化，包括临床试验数据，这些数据验证了免疫检查点抑制剂在人膀胱癌中的功效，我们将继续阐明这些基因的癌症免疫疗法的机制。