膀胱癌の発癌・悪性化過程における腫瘍遺伝子変異と腫瘍免疫応答の関連の解明

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本研究では、ヒト膀胱がん手術検体ならびに N-Butyl-N-(4- hydroxybutyl)nitrosamine (BBN)誘導膀胱がんマウスモデルを用い、膀胱がんの発がん・悪性化過程における免疫療法に対する耐性獲得機序を解明することを目的とした。まず、BBNにより誘導されるマウス膀胱がんの発がんおよび悪性化過程の遺伝子変異・遺伝子発現の変化の解析を RNAシークエンスならびに whole exome sequence (WES)により網羅的遺伝子解析を行った。その結果、BBNを12週投与時点から膀胱がんの発がんを確認し、20週の投与までに経時的に腫瘍は悪性化を認めることを確認した。腫瘍遺伝子変異に関しては、膀胱がんの TCGA データベースとの比較を行ったが、BBNで誘導される膀胱がんは、TTNやTP53をはじめとしてヒト筋層浸潤性膀胱がんと類似した遺伝子変異を認めた。さらに、RNAシークエンスの結果から、16週以上の投与により、ヒト膀胱がんにおいてより悪性度の高いとされる Basal-Squamous subtype の腫瘍を形成することを明らかとした。BBNを18-20週投与した個体に対して抗PD-1抗体を投与し、奏功・非奏効個体における網羅的遺伝子解析を行い、Basal-Squamous subtype膀胱がん特有の免疫チェックポイント阻害剤の耐性に関与する遺伝子発現の比較を行った。ヒト膀胱がんにおける免疫チェックポイント阻害剤の有効性を検証した臨床試験データと共通した治療抵抗性に関与する特有の遺伝子発現変化を同定したため、これらの遺伝子のがん免疫療法耐性メカニズムの解明を進める。