細胞膜-ミトコンドリアCa2+輸送連関による褐色脂肪細胞熱産生制御機構の解明

点击翻译按钮获取中文摘要

肥満は生活習慣病の発症に大きく影響することが知られており、早急な肥満対策が社会的に求められている。寒冷環境下では交感神経活動が高まり、褐色脂肪細胞のβ3受容体が活性化され、ミトコンドリアのUCP1発現が上昇することで、体温が下がりすぎないように熱産生が起こる。このUCP1の発現上昇には、細胞膜に局在する非選択的陽イオン透過性チャネルであるTRPV2を介するCa2+動員が関与することが報告されている。また、細胞膜にはNa+/Ca2+交換輸送体（NCX）が存在している。NCXは通常、Na+濃度依存性に細胞内Ca2+を細胞外へ汲み出す役割を担っているが、細胞内Na+が蓄積する特殊な状況下では、細胞外Ca2+を逆に流入させることが知られている。一方、UCP1を発現するミトコンドリアはATP産生器官であり、アポトーシス誘導や活性酸素種の産生、またCa2+貯蔵などの多様な機能を担っている。ミトコンドリア内Ca2+濃度は細胞質Ca2+動態と密接に関与しており、細胞質からミトコンドリアへCa2+を流入するミトコンドリアCa2+単輸送体（MCU）と、ミトコンドリアからCa2+を排出するNa+/Ca2+交換輸送体（NCLX）によって制御されている。しかし、褐色脂肪細胞熱産生に関わるCa2+シグナル機序について、上流の「受容体－チャネル機能連関」の研究は進んでいるが、その下流の「細胞膜－ミトコンドリアCa2+輸送連関」の研究は立ち遅れており、未解明の領域となっている。そこで本研究では、ミトコンドリアMCU/NCLX遺伝子欠損マウスを駆使したin vivo/in vitro実験により、褐色脂肪細胞熱産生に関わるCa2+シグナル機序の全容解明を目指す。現在、全身性のMCU欠損マウスおよびNCLX欠損マウスにおける低温曝露時の体温維持機能を検討中である。