腫瘍血管新生におけるアミノ酸輸送体LAT1とVEGF-Aの協調的機能の解明

阐明氨基酸转运蛋白 LAT1 和 VEGF-A 在肿瘤血管生成中的协同功能

• 批准号: 22K06856
• 负责人: 大垣 隆一
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K06856/
• 关键词: アミノ酸トランスポーター; 腫瘍血管新生; 細胞内シグナル伝達; VEGF-A; 血管新生阻害療法

本研究は、がんの新規治療標的として期待されている必須アミノ酸トランスポーターLAT1と、血管新生因子VEGF-Aが腫瘍血管新生において協働する分子機構を解明し、両者に対する阻害薬の併用によって、血管新生阻害作用の増強に依拠した高い抗腫瘍効果の実現を試みるものである。新たな血管新生阻害療法にもつながる併用効果について、その基盤となる分子機序の確立を目指す。研究初年度にあたる令和4年度は、VEGF-A刺激による血管内皮細胞LAT1の発現誘導の機序について、ヒト臍帯静脈内皮細胞HUVECを用いたin vitro解析を実施した。種々の阻害薬を用いた検討の結果、VEGF-A刺激依存的な血管内皮細胞LAT1の発現誘導に寄与するシグナル伝達経路を見出した。詳細については今後さらなる検証が必要であるが、血管内皮細胞のLAT1の発現制御において、VEGF-Aが果たす役割とその分子機構に関する重要な知見を得た。腫瘍血管内皮細胞におけるLAT1の高発現には、がん細胞が腫瘍間質に分泌するVEGF-Aを介した「がん細胞-血管内皮細胞間相互作用」の寄与が想定される。これを模した系として、がん細胞株の条件培地でHUVECを刺激する実験にも着手したが、現在のところ、LAT1の発現誘導の検出には至っていない。しかしながら、がん細胞を低酸素下で培養することにより条件培地中に分泌されるVEGF-Aの量が増加することを確認している。今後、実験条件のさらなる最適化によって検証が可能となり、腫瘍血管内皮細胞のLAT1発現におけるがん細胞由来のVEGF-Aの寄与の解明が進むものと期待される。

This study aims to elucidate the molecular mechanisms of tumor angiogenesis mediated by LAT1 and VEGF-A, and to investigate the effects of angiogenesis inhibition on tumor angiogenesis. New angiogenesis inhibition therapy is aimed at the establishment of molecular mechanisms for the prevention and treatment of angiogenesis. In the first and fourth years of the study, VEGF-A stimulation induced LAT1 expression in vascular endothelial cells was analyzed in vitro. The results of the study on the role of VEGF-A in the induction of LAT1 in vascular endothelial cells and the pathway of LAT 1 in vascular endothelial cells were presented. Detailed information on the need for future identification, the regulation of LAT1 expression in vascular endothelial cells, and the molecular mechanisms involved in VEGF-A production were obtained. The high expression of LAT1 in tumor vascular endothelial cells and the secretion of VEGF-A in tumor stroma mediated the interaction between tumor cells and vascular endothelial cells. This is the first time that HUVEC has been stimulated in conditioned culture of cell lines. It was confirmed that the amount of VEGF-A secreted by cells cultured under low pH conditions increased. In the future, the optimal conditions for the detection of VEGF-A in tumor vascular endothelial cells may lead to the development of LAT1 in tumor vascular endothelial cells.

项目成果

腸管腫瘍におけるアミノ酸トランスポーターLAT1の役割について

氨基酸转运蛋白LAT1在肠道肿瘤中的作用

• 发表时间: 2022
• 作者: Yunlong Sui;Namiko Hoshi;Ryuichi Ohgaki;Yuki Ito;Takenori Kotani;Takashi Matozaki;Yuzo Kodama
• 通讯作者: Yuzo Kodama

Evaluation of LAT1 expression in patients with lung cancers and mediastinal tumors: [18F]FBPA PET study with immunohistopathological comparison

肺癌和纵隔肿瘤患者LAT1表达的评估：[18F]FBPA PET研究与免疫组织病理学比较

• 发表时间: 2022
• 作者: T. Watabe;N. Ose;S. Naka;E. Fukui;T. Kanou;S. Funaki;H. Sasaki;T. Kamiya;K. Kurimoto;E. Shimosegawa;H. Kato;R. Ohgaki;Y. Kanai;Y. Shintani
• 通讯作者: Y. Shintani

Roles of L-Type amino acid transporter1 in the development of intestinal tumors

L型氨基酸转运蛋白1在肠道肿瘤发生中的作用

• 发表时间: 2022
• 作者: Yunlong Sui;Namiko Hoshi;Ryuichi Ohgak;Yuki Ito;Takenori Kotani;Takashi Matozaki;Yuzo Kodama
• 通讯作者: Yuzo Kodama

King’s College Hospital(英国)

国王学院医院（英国）

Qingdao University(中国)

青岛大学（中国）