腫瘍血管新生におけるアミノ酸輸送体LAT1とVEGF-Aの協調的機能の解明

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本研究は、がんの新規治療標的として期待されている必須アミノ酸トランスポーターLAT1と、血管新生因子VEGF-Aが腫瘍血管新生において協働する分子機構を解明し、両者に対する阻害薬の併用によって、血管新生阻害作用の増強に依拠した高い抗腫瘍効果の実現を試みるものである。新たな血管新生阻害療法にもつながる併用効果について、その基盤となる分子機序の確立を目指す。研究初年度にあたる令和4年度は、VEGF-A刺激による血管内皮細胞LAT1の発現誘導の機序について、ヒト臍帯静脈内皮細胞HUVECを用いたin vitro解析を実施した。種々の阻害薬を用いた検討の結果、VEGF-A刺激依存的な血管内皮細胞LAT1の発現誘導に寄与するシグナル伝達経路を見出した。詳細については今後さらなる検証が必要であるが、血管内皮細胞のLAT1の発現制御において、VEGF-Aが果たす役割とその分子機構に関する重要な知見を得た。腫瘍血管内皮細胞におけるLAT1の高発現には、がん細胞が腫瘍間質に分泌するVEGF-Aを介した「がん細胞-血管内皮細胞間相互作用」の寄与が想定される。これを模した系として、がん細胞株の条件培地でHUVECを刺激する実験にも着手したが、現在のところ、LAT1の発現誘導の検出には至っていない。しかしながら、がん細胞を低酸素下で培養することにより条件培地中に分泌されるVEGF-Aの量が増加することを確認している。今後、実験条件のさらなる最適化によって検証が可能となり、腫瘍血管内皮細胞のLAT1発現におけるがん細胞由来のVEGF-Aの寄与の解明が進むものと期待される。