Elucidation of cancer malignant switching mechanism through mRNA modification based on RAE1

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RNA修飾はRNAが生体内において様々な機能を獲得するための戦略であり、転写後段階における新しい遺伝子発現制御システム「エピトランスクリプトーム」として、生命現象への関わりが注目されている。これまでの一連の研究により、研究代表者は、核膜孔を介したmRNA核外搬出の制御分子であるRAE1が、古典的mRNA核外搬出システムとメチル化シトシン（m5C)修飾mRNA核外搬出システムとを切り替えるコア分子として機能し、結果としてエピトランスクリプトームが加速されることにより、がん細胞の悪性化を誘導している可能性を見出した。そこで当課題では、転写後段階で調節されるエピトランスクリプトームとがん悪性進展機序の関連性の根本的理解に向けて、研究代表者が同定したRAE1が基盤となるm5C修飾mRNA核外搬出システムの分子基盤を解明することを目的としている。当該年度は、免疫沈降実験により、mRNAにm5C修飾を施す因子NSUN2(NOP2/Sun RNA methyltransferase)が、悪性度の高い子宮内膜がん細胞でRAE1とより多く結合することを確認した。これにより、RAE1はがんの悪性度が異なると、相互作用パートナーの切り替えを行っている可能性が示唆された。またNSUN2発現をsiRNAによってノックダウンすると、細胞増殖能が優位に低下した。さらに、同じくNSUN2のノックダウン細胞において、m5C化学修飾を受けたmRNAの修飾率が著しく低下することを確認した。