ペルオキシソーム形成障害および形態形成異常が及ぼす中枢神経系障害の分子機構解明

阐明过氧化物酶体形成障碍和形态发生异常引起的中枢神经系统疾病的分子机制

• 批准号: 22K06912
• 负责人: 阿部 雄一
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Sojo University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K06912/
• 关键词: ペルオキシソーム; Pex16; 分裂障害; メタボローム; 中枢神経; 分裂異常

細胞内小器官の一つであるペルオキシソームでは、エーテル型リン脂質の合成や極長鎖脂肪酸の分解などさまざまな代謝反応が行われている。ペルオキシソーム形成異常症の患者では脳中枢神経系に障害を呈し、重篤な場合は生後数週間で死に至る。ペルオキシソーム機能欠損による脳中枢神経系形成障害の詳細な発症機構はほとんど解明されていない。さらに、ペルオキシソームの分裂制御に関わる因子の欠損も中枢神経系障害を呈することから、そのペルオキシソームの形態制御が発生に必須であるといえる。我々はペルオキシソーム形態異常を示す細胞では何らかの代謝異常が誘発され、それが脳中枢神経系異常を導くと推察した。そこで、ペルオキシソーム分裂にかかわるdynamin-like protein 1 (DLP1/DRP1)、PEX11βおよびnucleoside diphosphate kinase 3 (NME3)欠損患者由来細胞におけるリン脂質をLC-MS/MSを用いたリピドーム解析を行った。その結果、ドコサヘキサエン酸を含有するリン脂質が各患者細胞において有意に減少していることを見出した（J. Inherit. Metab. Dis. (2023), 46, 273-285）。本研究成果はペルオキシソーム形態異常が及ぼすリン脂質代謝への影響を示した新たな知見といえる。ペルオキシソーム欠損マウスにおける小脳形態異常の原因として、脳由来神経栄養因子(BDNF)およびその受容体TrkB-T1の発現異常が原因であることが明らかとなっている。これら因子の発現異常の分子機構を明らかにするために神経系培養細胞においてペルオキシソーム形成因子のノックアウトを行い、ペルオキシソーム欠損株の作成に成功した。

The synthesis of lipids and the decomposition of very long-chain fatty acids in small intracellular organs The patients with abnormal symptoms in the central nervous system will be severely damaged, and will die within a few weeks after birth. The central nervous system is damaged due to functional impairment, and the detailed mechanism of the disease is solved. In addition, the factors related to the fragmentation control of the system are insufficient to cause damage to the central nervous system. We are responsible for detecting abnormalities in the central nervous system and for detecting metabolic abnormalities in cells with morphological abnormalities. The analysis of LC-MS/MS is performed by using dynamin-like protein 1 (DLP1/DRP1), PEX11β and nucleotide diphosphate kinase 3 (NME3) in the analysis of LC-MS/MS in the analysis of LC-MS. As a result, the content of lipids in the cells of each patient was intentionally reduced (J. Inherit. Metab. Dis. (2023), 46, 273-285）。The results of this study provide new insights into the effects of morphological abnormalities and lipid metabolism on lipid metabolism. The reason for the abnormal appearance of TrkB-T1 is due to the neurotrophic factor (BDNF). Since the molecular mechanisms for the abnormal development of these factors have been clarified, the development of the functional molecule forming factor in cultured cells of the nervous system has been carried out, and the production of defective strains of the functional molecule has been successful.

项目成果

Molecular insights into peroxisome homeostasis and peroxisome biogenesis disorders

• DOI: 10.1016/j.bbamcr.2022.119330
• 发表时间: 2022-08-12
• 期刊: BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-MOLECULAR CELL RESEARCH
• 影响因子: 5.1
• 作者: Fujiki，Yukio;Okumoto，Kanji;Abe，Yuichi
• 通讯作者: Abe，Yuichi

Medical University of Innsbruck(オーストリア)

因斯布鲁克医科大学（奥地利）

Alterations in ether lipid metabolism and the consequences for the mouse lipidome

醚类脂质代谢的改变及其对小鼠脂质组的影响

• DOI: 10.1016/j.bbalip.2023.159285
• 发表时间: 2023
• 期刊: Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids
• 作者: Lackner Katharina;Sailer Sabrina;van Klinken Jan-Bert;Wever Eric;Pras-Raves Mia L.;Dane Adrie D.;Honsho Masanori;Abe Yuichi;Keller Markus A.;Golderer Georg;Werner-Felmayer Gabriele;Fujiki Yukio;Vaz Fr?d?ric M.;Werner Ernst R.;Watschinger Katrin
• 通讯作者: Watschinger Katrin

Amsterdam University Medical Centers/University of Amsterdam(オランダ)

阿姆斯特丹大学医学中心/阿姆斯特丹大学（荷兰）

Galilee Medical Center/Bar-Ilan University(イスラエル)

加利利医疗中心/巴伊兰大学（以色列）