ペルオキシソーム形成障害および形態形成異常が及ぼす中枢神経系障害の分子機構解明

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細胞内小器官の一つであるペルオキシソームでは、エーテル型リン脂質の合成や極長鎖脂肪酸の分解などさまざまな代謝反応が行われている。ペルオキシソーム形成異常症の患者では脳中枢神経系に障害を呈し、重篤な場合は生後数週間で死に至る。ペルオキシソーム機能欠損による脳中枢神経系形成障害の詳細な発症機構はほとんど解明されていない。さらに、ペルオキシソームの分裂制御に関わる因子の欠損も中枢神経系障害を呈することから、そのペルオキシソームの形態制御が発生に必須であるといえる。我々はペルオキシソーム形態異常を示す細胞では何らかの代謝異常が誘発され、それが脳中枢神経系異常を導くと推察した。そこで、ペルオキシソーム分裂にかかわるdynamin-like protein 1 (DLP1/DRP1)、PEX11βおよびnucleoside diphosphate kinase 3 (NME3)欠損患者由来細胞におけるリン脂質をLC-MS/MSを用いたリピドーム解析を行った。その結果、ドコサヘキサエン酸を含有するリン脂質が各患者細胞において有意に減少していることを見出した（J. Inherit. Metab. Dis. (2023), 46, 273-285）。本研究成果はペルオキシソーム形態異常が及ぼすリン脂質代謝への影響を示した新たな知見といえる。ペルオキシソーム欠損マウスにおける小脳形態異常の原因として、脳由来神経栄養因子(BDNF)およびその受容体TrkB-T1の発現異常が原因であることが明らかとなっている。これら因子の発現異常の分子機構を明らかにするために神経系培養細胞においてペルオキシソーム形成因子のノックアウトを行い、ペルオキシソーム欠損株の作成に成功した。