表皮および樹状細胞間のがん微小環境におけるクロストーク解析

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本申請は皮膚発がん感受性に寄与する表皮細胞（KC）とランゲルハンス細胞（LC）を含めた樹状細胞（DC）間の相互作用の遺伝学的解析をPak1遺伝子に焦点を当て実施し、マウス系統間に発がん感受性に差が生じる機構を明らかにすることを目的とした。当該年度はCRISPR/Cas9法によってPak1のPak1fl/flコンディショナルKO（cKO）マウスの作製をおこなった。樹状細胞（DC）特異的Cre（Cd11cCre）マウスおよびKC細胞特異的Cre（K14CreER）マウスとPak1fl/flマウスを交配し、それぞれのcKOマウスを作製した。正常皮膚においてはCd11cCre-Pak1-cKOマウスにおいてTh17関連因子mRNA発現レベルが高いこと、またKi67陽性細胞数の増加が明らかとなった。一方、K14CreER-Pak1-cKOマウスではそれらの表現型はみられなかった。以前、我々のグループが開発したPak1-/-マウスの皮膚においてもTh17関連因子の活性化が認められていることから、少なくともCd11c陽性細胞におけるPak1の欠損が皮膚組織におけるTh17軸の活性化に関与することが示唆された。今後はこれらのマウスを用いたDMBA/TPA多段階皮膚発がん実験を実施することで、Pak1のKCおよびDCにおける機能を明らかにしたい。