B細胞免疫応答における鉄代謝制御と機能の解明

阐明 B 细胞免疫反应中铁代谢调节和功能

基本信息

批准号：
22K07129
负责人：
武藤哲彦
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07129/
关键词：
鉄代謝 B細胞 Bach2

项目摘要

鉄は生命に必須の微量金属であり、呼吸鎖の酸化還元酵素やDNA代謝（複製・修復）酵素などの活性中心となる。獲得免疫応答を担うBリンパ球（B細胞）は、抗原で活性化されると抗体を分泌する形質細胞へ最終分化を遂げる。このB細胞の活性化応答における鉄代謝に関しては、従来から断片的な報告があるものの、統合的かつリンパ球特有の機能は明らかにされていない。そこで本研究では、B細胞免疫応答での鉄代謝の全容および、その役割を解明することを目標としている。予備的な解析から、マウス成熟B細胞と形質細胞の定量的プロテオミクスを用い、鉄トランスポーターの発現が変化することを発見した。さらに本研究において、鉄の取り込み経路のひとつであるトランスフェリン受容体の発現を調べたところ、ナイーブB細胞が活性化する際に発現が誘導され、活性化B細胞から形質細胞へ分化する過程で、発現が低下することを見出した。この活性化B細胞から形質細胞への分化過程は、初代培養系で再現できる。このマウス脾臓B細胞の初代培養系で、細胞質における自由鉄量および、鉄を消費する細胞小器官であるミトコンドリアにおける自由鉄量を測定した結果、形質細胞分化過程で量がダイナミックに変化することを見出した。さらに、活性化B細胞と抗体分泌細胞との間で、細胞外から細胞内への鉄やヘムのトランスポーター及び、ミトコンドリア内への鉄トランスポーターの発現変化を明らかにできた。このとき、ミトコンドリアにおける代表的な鉄代謝であるヘム生合成系と鉄硫黄クラスター生合成系の遺伝子発現変化があることも見出した。これらの結果から、必須微量元素の代謝経路は、B細胞免疫応答における免疫代謝にも重要な役割を担っていることが示唆された。

铁是生命的必不可少的痕量金属，并且是呼吸链和DNA代谢（复制和修复）酶的氧化酶活性的中心。负责获得的免疫反应的B淋巴细胞（B细胞）将在用抗原激活时将末端分化为浆细胞，该浆细胞分泌抗体。尽管通常有关于铁代谢在B细胞的激活反应中有关铁代谢的片段，但尚未阐明其综合和淋巴细胞特异性功能。因此，本研究旨在阐明铁代谢在B细胞免疫反应中的全部程度和作用。初步分析表明，小鼠成熟B细胞和浆细胞的定量蛋白质组学用于改变铁转运蛋白的表达。此外，在这项研究中，当我们研究了铁蛋白受体的表达（铁摄取途径之一）时，我们发现当幼稚的B细胞被激活时诱导表达，并且在从活化的B细胞中分化为浆细胞的过程中，表达会降低。在原发性培养系统中可以再现从活化的B细胞分化为浆细胞的过程。在小鼠脾脏B细胞的主要培养系统中，我们测量了细胞质中的游离铁的量和线粒体中的游离铁的量，这是一种消耗铁的细胞器，发现该量在血浆细胞分化过程中动态变化。此外，揭示了铁和血红素转运蛋白从细胞内部到内部的表达变化以及活化的B细胞和抗体分泌细胞之间的线粒体的变化。目前，还发现基因表达在血红素生物合成系统和铁硫簇生物合成系统中发生变化，它们是线粒体中代表性的铁代谢。这些结果表明，基本痕量元件的代谢途径在B细胞免疫反应中的免疫代谢中也起着重要作用。