B細胞免疫応答における鉄代謝制御と機能の解明

鉄は生命に必須の微量金属であり、呼吸鎖の酸化還元酵素やDNA代謝（複製・修復）酵素などの活性中心となる。獲得免疫応答を担うBリンパ球（B細胞）は、抗原で活性化されると抗体を分泌する形質細胞へ最終分化を遂げる。このB細胞の活性化応答における鉄代謝に関しては、従来から断片的な報告があるものの、統合的かつリンパ球特有の機能は明らかにされていない。そこで本研究では、B細胞免疫応答での鉄代謝の全容および、その役割を解明することを目標としている。予備的な解析から、マウス成熟B細胞と形質細胞の定量的プロテオミクスを用い、鉄トランスポーターの発現が変化することを発見した。さらに本研究において、鉄の取り込み経路のひとつであるトランスフェリン受容体の発現を調べたところ、ナイーブB細胞が活性化する際に発現が誘導され、活性化B細胞から形質細胞へ分化する過程で、発現が低下することを見出した。この活性化B細胞から形質細胞への分化過程は、初代培養系で再現できる。このマウス脾臓B細胞の初代培養系で、細胞質における自由鉄量および、鉄を消費する細胞小器官であるミトコンドリアにおける自由鉄量を測定した結果、形質細胞分化過程で量がダイナミックに変化することを見出した。さらに、活性化B細胞と抗体分泌細胞との間で、細胞外から細胞内への鉄やヘムのトランスポーター及び、ミトコンドリア内への鉄トランスポーターの発現変化を明らかにできた。このとき、ミトコンドリアにおける代表的な鉄代謝であるヘム生合成系と鉄硫黄クラスター生合成系の遺伝子発現変化があることも見出した。これらの結果から、必須微量元素の代謝経路は、B細胞免疫応答における免疫代謝にも重要な役割を担っていることが示唆された。

鉄は生命に必須の微量金属であり、呼吸鎖の酸化還元酵素やDNA代謝（複製・修復）酵素などの活性中心となる。獲得免疫応答を担うBリンパ球（B細胞）は、抗原で活性化されると抗体を分泌する形質細胞へ最終分化を遂げる。このB細胞の活性化応答における鉄代謝に関しては、従来から断片的な報告があるものの、統合的かつリンパ球特有の機能は明らかにされていない。そこで本研究では、B細胞免疫応答での鉄代謝の全容および、その役割を解明することを目標としている。予備的な解析から、マウス成熟B細胞と形質細胞の定量的プロテオミクスを用い、鉄トランスポーターの発現が変化することを発見した。さらに本研究において、鉄の取り込み経路のひとつであるトランスフェリン受容体の発現を調べたところ、ナイーブB細胞が活性化する際に発現が誘導され、活性化B細胞から形質細胞へ分化する過程で、発現が低下することを見出した。この活性化B細胞から形質細胞への分化過程は、初代培養系で再現できる。このマウス脾臓B細胞の初代培養系で、細胞質における自由鉄量および、鉄を消費する細胞小器官であるミトコンドリアにおける自由鉄量を測定した結果、形質細胞分化過程で量がダイナミックに変化することを見出した。さらに、活性化B細胞と抗体分泌細胞との間で、細胞外から細胞内への鉄やヘムのトランスポーター及び、ミトコンドリア内への鉄トランスポーターの発現変化を明らかにできた。このとき、ミトコンドリアにおける代表的な鉄代謝であるヘム生合成系と鉄硫黄クラスター生合成系の遺伝子発現変化があることも見出した。これらの結果から、必須微量元素の代謝経路は、B細胞免疫応答における免疫代謝にも重要な役割を担っていることが示唆された。