DNA付加体の同定による膵癌発癌メカニズムの解明

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膵癌発癌の危険因子とされている糖尿病・肥満・慢性膵炎・喫煙・大量飲酒などの「後天的な要因」に導かれた特定の癌原物質は、細胞内・核内に取り込まれてDNAに結合しDNA付加体を形成することが知られており、これが疾患特異的なゲノム変異を誘発して「遺伝子異常」を形成することが考えられる。本研究の目的は、膵癌症例におけるDNAアダクトーム(DNA付加体)解析・同定を試みることである。比較的発生頻度の高い地域(地域A)と低い地域(地域B)を同定することに難渋しているため、質量分析機器による解析に提出することを今年度は見送ることにした。引き続き地域の分割方法について継続検討する一方で、膵癌の危険因子の一つとされている喫煙にfocusし、たばこに含まれる発癌物質の一つとされているベンゾピレンジオールエポキシド（BPDE）の含有量を膵癌組織40検体から抽出したDNAを用いてELISA法で測定し、その臨床病理学的特徴を検討するとともに、喫煙による特徴的な遺伝子変異発生の傾向を、本邦のC-CATデータベースを用いて検討した。前者については、BPDE高値群でリンパ節転移陽性群を多く認め、リンパ管侵襲や神経浸潤傾向も多い傾向を認めた。一方で既知の腫瘍マーカーとの明らかな相関は認めず、これらとは独立した膵癌悪性度を反映する指標としての可能性が考えられた。後者については、肝胆膵領域癌で喫煙者に有意に多く変異がみられる遺伝子群が同定でき、またこのうち変異の有無が予後に影響する遺伝子も認めた。現状ではDNA付加体と遺伝子変異との間の相関は確認できていないため、今後BPDE高値の膵癌症例分布も加味しながら、LC-MSに提出する検体群を絞り、同時にシークエンス解析も行って相互の関係を確認することにしている。