薬剤耐性がんでの新規RAS/RAF結合阻害剤の薬効評価および作用機序の解明

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がん制圧のために開発された分子標的薬は、標的分子を有するがんに対して一旦は高い治療効果を示す一方、治療の継続に伴う薬剤耐性の発症が指摘されており、耐性克服のための新薬の開発が切望されている。申請者らは、インシリコ手法を組み込んだ独自のスクリーニングシステムにより、RAS/RAF/MEK/ERKシグナル伝達経路を抑制する新規RAS/RAF結合阻害物質を同定した。これら化合物は、RAFに結合してRASとRAFとの結合を阻害することにより下流のMEKやERKの活性化を阻害し、その結果多様なRAS変異がんの細胞増殖をin vitro, in vivoで阻害することが明らかとなっている。本研究では、RASシグナル伝達経路の上流・下流のシグナル分子に対して薬剤耐性を獲得したがんにフォーカスを絞り、これら化合物をツール化合物として利用、化合物の抗がん効果の検証、及び薬剤耐性獲得後のがん細胞内での化合物の作用機序を明らかにすることにより、これら化合物が薬剤耐性がんに対する新規がん治療法として有効かどうか検証することを目的とする。先行研究において、BRAF阻害剤PLX4032に対して耐性を獲得した活性型BRAFを有する悪性黒色腫A375細胞を独自に作製し解析に用いたところ、これら化合物は、in vitro, in vivoにおいて抗がん活性を示すことが明らかとなった。当該年度では、化合物の上記特性がBRAF阻害剤耐性がんに対して普遍的なものであるか確認するために、A375とは別の活性型BRAFを有するHT-144がん細胞を用いてBRAF阻害剤耐性HT-144細胞を新に独自に作製し解析に用いたところ、これら化合物は、薬剤耐性A375株に対してと同様に抗がん活性を示すことが明らかとなったことから、BRAF阻害剤に対して薬剤耐性を示すがんのための新規治療法として有効である可能性が示唆された。