Feed-forward regulatory regulation driven by tumor specific endothelial cells in pathophysiology of leukemia

白血病病理生理学中肿瘤特异性内皮细胞驱动的前馈调节

• 批准号: 22K07206
• 负责人: 高橋 聡
• 金额: $ 2.58万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07206/
• 关键词: がん微小環境; 血管新生; シグナル伝達; 分子標的治療; アンジオクライン因子

代表者らは、本研究で、白血病や多発性骨髄腫、悪性リンパ腫、ないしは悪性黒色腫等の腫瘍性疾患を、生体諸臓器が有する特異的血管内皮(臓器特異的血管内皮)によって構成される生体恒常性維持機構―アンジオクラインシステムの破綻と捉え、臓器特異的血管内皮から供給されるアンジオクライン因子の発現と産生異常に伴う、腫瘍・血管内皮間のフィードフォワ―ド型の腫瘍増殖、疾患病態制御機構の解明を主な目的とする。今年度の研究で、代表者らは、悪性黒色腫や血液腫瘍の疾患モデル生物や生体内外の実験系で、血液線維素溶解系(線溶系)に属し、セリンプロテアーゼである組織型プラスミノーゲン活性化因子(tPA)が、その受容体low density lipoprotein related protein-1(LRP-1)を通じ、tPA/LRP-1のシグナル伝達により、癌抑制遺伝子、転写因子p53の発現と癌細胞のアポトーシス抑制作用、さらにプラスミノーゲンの活性化に伴うプラスミンの生成による、メタロプロテアーゼの活性化が腫瘍増殖、転移を有意に促進すること、そしてプラスミンの活性中心型阻害剤YO-2により、複数の癌種の増殖の抑制作用を確認した。加えて、tPAによるメタロプロテアーゼの活性化は、TNFスーパーファミリーに属するCD40リガンド(CD40L)の細胞外ドメイン分泌を促進することが示唆されており、今年度、代表者らはアンジオクライン因子であるCD40の核酸医薬製剤によるノックダウン、CD40/CD40Lシグナル阻害による移植片対宿主病の疾患モデルの有意な予後の改善、さらにCOVID-19の臨床検体における、血管内皮障害に伴う線溶亢進と炎症性サイトカイン分泌促進機構の存在についても報告した。これらの統合的研究成果は、さらなる血液・腫瘍性疾患の病態解明に加え、新規分子標的療法と早期診断法への臨床応用が期待できる

Representative of this study, leukemia, multiple osteoma, leukaemia, leukaemia (Organ specific vascular endothelium), which constitutes the mechanism for maintaining biological homeostasis- This year's research, representative of the disease of black and white tumors and blood tumors, biological in vivo and in vitro biological system, blood vitamin dissolution system (linear system) belongs to the group, tissue type, activation factor (tPA), three kinds of receptor low density lipoprotein related protein-1(LRP-1) communication, tPA/LRP-1 in the group, cancer suppressor gene, Expression of p53 and inhibition of tumor growth in cancer cells, activation of p53 and inhibition of tumor growth in tumor cells, and activation of p53 and inhibition of tumor growth in multiple cancer species were confirmed. In addition, the activation of Mattaloprotex in tPA can promote the secretion of extracellular cytokines such as CD40 receptor (CD40L), which is a member of TNF receptor. This year, representatives of CD40 as a nucleic acid pharmaceutical agent, CD40/CD40L receptor, which can prevent graft host diseases, have made significant improvements in the future. In recent years, COVID-19 clinical symptoms, vascular endothelial dysfunction associated with hypercytosis, and the existence of inflammatory cytokines secretion promoting mechanisms have been reported. The results of this integrated research are expected to provide new molecular target therapies for early diagnosis and clinical application of hematological and inflammatory diseases.

项目成果

サイトカインストーム症候群の病態解明と新規治療戦略

阐明细胞因子风暴综合征的病理学和新的治疗策略

• 发表时间: 2022
• 作者: 服部浩一;高橋聡;Heissig Beate
• 通讯作者: Heissig Beate

ES特異的転写因子Zfp296の細胞がん化への関与

ES特异性转录因子Zfp296参与细胞癌变

• 发表时间: 2022
• 作者: 溝上優美,池田智美,池上 貴子;服部浩一;Heissig Beate;小出寛
• 通讯作者: 小出寛

Inst of Computing, Federal Univ of Bahia(ブラジル)

巴伊亚联邦大学计算学院（巴西）

COVID-19 後のプロテオリティック・ニッチにおける免疫系再構築機構の解明.

阐明 COVID-19 后蛋白水解位中的免疫系统重组机制。

• 发表时间: 2023
• 作者: 服部浩一;高橋聡;長田太郎;Heissig Beate.
• 通讯作者: Heissig Beate.

An-Najah National University(パレスチナ(PLO))

安纳迦国立大学（巴勒斯坦（巴解组织））