Feed-forward regulatory regulation driven by tumor specific endothelial cells in pathophysiology of leukemia

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代表者らは、本研究で、白血病や多発性骨髄腫、悪性リンパ腫、ないしは悪性黒色腫等の腫瘍性疾患を、生体諸臓器が有する特異的血管内皮(臓器特異的血管内皮)によって構成される生体恒常性維持機構―アンジオクラインシステムの破綻と捉え、臓器特異的血管内皮から供給されるアンジオクライン因子の発現と産生異常に伴う、腫瘍・血管内皮間のフィードフォワ―ド型の腫瘍増殖、疾患病態制御機構の解明を主な目的とする。今年度の研究で、代表者らは、悪性黒色腫や血液腫瘍の疾患モデル生物や生体内外の実験系で、血液線維素溶解系(線溶系)に属し、セリンプロテアーゼである組織型プラスミノーゲン活性化因子(tPA)が、その受容体low density lipoprotein related protein-1(LRP-1)を通じ、tPA/LRP-1のシグナル伝達により、癌抑制遺伝子、転写因子p53の発現と癌細胞のアポトーシス抑制作用、さらにプラスミノーゲンの活性化に伴うプラスミンの生成による、メタロプロテアーゼの活性化が腫瘍増殖、転移を有意に促進すること、そしてプラスミンの活性中心型阻害剤YO-2により、複数の癌種の増殖の抑制作用を確認した。加えて、tPAによるメタロプロテアーゼの活性化は、TNFスーパーファミリーに属するCD40リガンド(CD40L)の細胞外ドメイン分泌を促進することが示唆されており、今年度、代表者らはアンジオクライン因子であるCD40の核酸医薬製剤によるノックダウン、CD40/CD40Lシグナル阻害による移植片対宿主病の疾患モデルの有意な予後の改善、さらにCOVID-19の臨床検体における、血管内皮障害に伴う線溶亢進と炎症性サイトカイン分泌促進機構の存在についても報告した。これらの統合的研究成果は、さらなる血液・腫瘍性疾患の病態解明に加え、新規分子標的療法と早期診断法への臨床応用が期待できる