Feed-forward regulatory regulation driven by tumor specific endothelial cells in pathophysiology of leukemia

白血病病理生理学中肿瘤特异性内皮细胞驱动的前馈调节

基本信息

批准号：
22K07206
负责人：
高橋聡
金额：
$ 2.58万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

代表者らは、本研究で、白血病や多発性骨髄腫、悪性リンパ腫、ないしは悪性黒色腫等の腫瘍性疾患を、生体諸臓器が有する特異的血管内皮(臓器特異的血管内皮)によって構成される生体恒常性維持機構―アンジオクラインシステムの破綻と捉え、臓器特異的血管内皮から供給されるアンジオクライン因子の発現と産生異常に伴う、腫瘍・血管内皮間のフィードフォワ―ド型の腫瘍増殖、疾患病態制御機構の解明を主な目的とする。今年度の研究で、代表者らは、悪性黒色腫や血液腫瘍の疾患モデル生物や生体内外の実験系で、血液線維素溶解系(線溶系)に属し、セリンプロテアーゼである組織型プラスミノーゲン活性化因子(tPA)が、その受容体low density lipoprotein related protein-1(LRP-1)を通じ、tPA/LRP-1のシグナル伝達により、癌抑制遺伝子、転写因子p53の発現と癌細胞のアポトーシス抑制作用、さらにプラスミノーゲンの活性化に伴うプラスミンの生成による、メタロプロテアーゼの活性化が腫瘍増殖、転移を有意に促進すること、そしてプラスミンの活性中心型阻害剤YO-2により、複数の癌種の増殖の抑制作用を確認した。加えて、tPAによるメタロプロテアーゼの活性化は、TNFスーパーファミリーに属するCD40リガンド(CD40L)の細胞外ドメイン分泌を促進することが示唆されており、今年度、代表者らはアンジオクライン因子であるCD40の核酸医薬製剤によるノックダウン、CD40/CD40Lシグナル阻害による移植片対宿主病の疾患モデルの有意な予後の改善、さらにCOVID-19の臨床検体における、血管内皮障害に伴う線溶亢進と炎症性サイトカイン分泌促進機構の存在についても報告した。これらの統合的研究成果は、さらなる血液・腫瘍性疾患の病態解明に加え、新規分子標的療法と早期診断法への臨床応用が期待できる

In this study, the representatives view neoplastic diseases such as leukemia, multiple myeloma, malignant lymphoma, or malignant melanoma as the failure of the biohosstatic mechanism-angiocline system, which is composed of the specific vascular endothelium (organ-specific vascular endothelium) possessed by organ-specific vascular endothelium, and their main purpose is to clarify the feedforated tumor肿瘤与内皮之间的生长以及疾病病理控制机制与由器官特异性血管内皮提供的血管建议因子的表达和生产异常相关。在今年的研究中，代表证实了组织型纤溶酶原激活剂（TPA），一种属于血纤维蛋白溶解系统（纤维蛋白溶解系统）的丝氨酸蛋白酶，在恶性黑色素瘤和血液学肿瘤模型的生物中（纤蛋白溶解系统）已被证明表明TPA/LRP-1的转导信号，以及肿瘤抑制基因的表达，转录因子p53和凋亡对癌细胞中凋亡的抑制作用，以及与金属蛋白酶的生长相关的金属蛋白酶的活化，并促进了纤溶酶基因的活力，并促进了金属蛋白酶的活力，并促进了纤溶酶基因的活力，并与纤溶酶素的活性相关。抑制剂YO-2，抑制多种癌症的生长。 Additionally, it has been suggested that activation of metalloproteases by tPA promotes extracellular domain secretion of CD40 ligands (CD40L) belonging to the TNF superfamily, and this year, representatives reported knockdown of the angiocrine factor CD40 with a nucleic acid pharmaceutical preparation, significantly improving the prognosis of a disease model of graft versus host disease by inhibiting CD40/CD40L信号，以及在Covid-19的临床标本中与血管内皮损伤相关的高纤维蛋白水解和促炎细胞因子分泌机制。可以期望这些综合研究结果进一步阐明血液和肿瘤疾病的病理，以及对新型分子靶向疗法和早期诊断方法的临床应用。