炎症性がん関連線維芽細胞に必須な新規転写因子の同定とその機能解析

がんは、その90%以上が上皮細胞由来であると言われるが、腫瘍の中には癌細胞だけではなく、線維芽細胞・免疫細胞・血管などが含まれており、これらは癌微小環境を形成する。腫瘍内に存在する線維芽細胞は癌関連線維芽細胞（Cancer-Associated Fibroblasts; CAFs）と呼ばれ、癌細胞の増殖・転移や抗癌剤への抵抗性を促進することが示されている。CAFsは正常な線維芽細胞と比べて遺伝子発現が変化しており、癌細胞に有利な微小環境を構築する特徴的な性質を発揮している。これら理由から、線維芽細胞がCAFsに変化するメカニズムを明らかにすることは、CAFsを標的とする癌治療法を開発する上でも重要である。CAFsの中にもいくつかの細胞種（サブタイプ）が存在していることがわかっており、平滑筋アクチン (α-SMA)が陽性で細胞外基質を分泌して組織を硬化させる平滑筋様CAFsや、炎症性サイトカインを分泌する炎症性CAFsが主なサブタイプである。炎症性CAFsは、IL-1やCCL2などの炎症性サイトカインを分泌することで、癌細胞の増殖や腫瘍免疫抑制に働いている。研究代表者らはヒト乳癌CAFsに高発現する転写因子に着目し、上記マーカー遺伝子の発現を指標にしてsiRNAスクリーニングを行った。その結果、ある転写因子（TF-S）がIL-1やCCL2の発現に必要であることがわかった。CAFsでTF-Sをノックダウンし、RNA-seqとGSEA解析を行ったところ、TF-SのノックダウンでNF-kBシグナルが低下していることが示唆された。また、TF-Sの高発現を行ったところ、IL-1やCCL2の発現上昇が認められたことから、TF-SはNF-kBシグナルの上流因子として働くことが強く示唆された。

がんは、その90%以上が上皮細胞由来であると言われるが、腫瘍の中には癌細胞だけではなく、線維芽細胞・免疫細胞・血管などが含まれており、これらは癌微小環境を形成する。腫瘍内に存在する線維芽細胞は癌関連線維芽細胞（Cancer-Associated Fibroblasts; CAFs）と呼ばれ、癌細胞の増殖・転移や抗癌剤への抵抗性を促進することが示されている。CAFsは正常な線維芽細胞と比べて遺伝子発現が変化しており、癌細胞に有利な微小環境を構築する特徴的な性質を発揮している。これら理由から、線維芽細胞がCAFsに変化するメカニズムを明らかにすることは、CAFsを標的とする癌治療法を開発する上でも重要である。CAFsの中にもいくつかの細胞種（サブタイプ）が存在していることがわかっており、平滑筋アクチン (α-SMA)が陽性で細胞外基質を分泌して組織を硬化させる平滑筋様CAFsや、炎症性サイトカインを分泌する炎症性CAFsが主なサブタイプである。炎症性CAFsは、IL-1やCCL2などの炎症性サイトカインを分泌することで、癌細胞の増殖や腫瘍免疫抑制に働いている。研究代表者らはヒト乳癌CAFsに高発現する転写因子に着目し、上記マーカー遺伝子の発現を指標にしてsiRNAスクリーニングを行った。その結果、ある転写因子（TF-S）がIL-1やCCL2の発現に必要であることがわかった。CAFsでTF-Sをノックダウンし、RNA-seqとGSEA解析を行ったところ、TF-SのノックダウンでNF-kBシグナルが低下していることが示唆された。また、TF-Sの高発現を行ったところ、IL-1やCCL2の発現上昇が認められたことから、TF-SはNF-kBシグナルの上流因子として働くことが強く示唆された。