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炎症性がん関連線維芽細胞に必須な新規転写因子の同定とその機能解析

炎症性癌症相关成纤维细胞必需的新型转录因子的鉴定及其功能分析

基本信息

批准号：
22K07215
负责人：
山下和成
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Juntendo University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

がんは、その90%以上が上皮細胞由来であると言われるが、腫瘍の中には癌細胞だけではなく、線維芽細胞・免疫細胞・血管などが含まれており、これらは癌微小環境を形成する。腫瘍内に存在する線維芽細胞は癌関連線維芽細胞（Cancer-Associated Fibroblasts; CAFs）と呼ばれ、癌細胞の増殖・転移や抗癌剤への抵抗性を促進することが示されている。CAFsは正常な線維芽細胞と比べて遺伝子発現が変化しており、癌細胞に有利な微小環境を構築する特徴的な性質を発揮している。これら理由から、線維芽細胞がCAFsに変化するメカニズムを明らかにすることは、CAFsを標的とする癌治療法を開発する上でも重要である。CAFsの中にもいくつかの細胞種（サブタイプ）が存在していることがわかっており、平滑筋アクチン (α-SMA)が陽性で細胞外基質を分泌して組織を硬化させる平滑筋様CAFsや、炎症性サイトカインを分泌する炎症性CAFsが主なサブタイプである。炎症性CAFsは、IL-1やCCL2などの炎症性サイトカインを分泌することで、癌細胞の増殖や腫瘍免疫抑制に働いている。研究代表者らはヒト乳癌CAFsに高発現する転写因子に着目し、上記マーカー遺伝子の発現を指標にしてsiRNAスクリーニングを行った。その結果、ある転写因子（TF-S）がIL-1やCCL2の発現に必要であることがわかった。CAFsでTF-Sをノックダウンし、RNA-seqとGSEA解析を行ったところ、TF-SのノックダウンでNF-kBシグナルが低下していることが示唆された。また、TF-Sの高発現を行ったところ、IL-1やCCL2の発現上昇が認められたことから、TF-SはNF-kBシグナルの上流因子として働くことが強く示唆された。

More than 90% of epithelial cells are derived from tumor cells, vascular cells, immune cells, and cancer microenvironment. The presence of vascular Fibroblasts in tumors promotes the proliferation, migration, and resistance of cancer cells to Cancer-Associated fibroblasts (CAFs). CAFs are characterized by changes in the development of normal cells compared to cancer cells, and by favorable microenvironment construction. The reason for this is that the development of CAFs is important. CAFs exist in the middle of the cell species, smooth muscle cells (α-SMA) are positive, extracellular matrix is secreted, tissue is hardened, smooth muscle CAFs are secreted, inflammatory CAFs are secreted, inflammatory CAFs are mainly secreted. Inflammatory CAFs include IL-1 and CCL-2, which are secreted by inflammatory cells, proliferation of cancer cells and immunosuppression of tumors. The study's representatives responded to the high level of expression of breast cancer CAFs by identifying the expression of siRNAs. The result is that TF-S is necessary for IL-1 and CCL-2 to occur. CAFs, TF-S, RNA-seq, GSEA, TF-S, NF-kB, NF-kB, NF- The expression of IL-1 and CCL-2 increased significantly, while the expression of TF-S increased significantly.