アルツハイマー病神経変性過程におけるミクログリアによる神経食作用の病的意義解明

阐明小胶质细胞吞噬神经在阿尔茨海默病神经退行性过程中的病理意义

• 批准号: 22K07344
• 负责人: 高鳥 翔
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07344/
• 关键词: アルツハイマー病; ミクログリア; ホスファチジルセリン; 細胞死; 貪食; 神経細胞死

アルツハイマー病（AD）の脳内では神経細胞体内に不溶化したタウタンパク質が蓄積し、これと関連した著明な神経細胞死が認められる。この機序には非神経細胞であるミクログリアの関与が示唆されているが、ミクログリアがどのような機序で細胞死を引き起こすのかはよく分かっていない。そこで本研究では、ミクログリアが神経細胞を貪食することにより細胞死を導くという仮説（ファゴプトーシス）に着目し、貪食の阻害により細胞死を抑制する新たな手法を開発することにより、タウ依存性細胞死におけるファゴプトーシスの関与を実証することを目的とした。本研究計画の鍵となるのは、神経細胞上で貪食の目印シグナルとして機能するホスファチジルセリン（PtdSer）に対して特異的に結合するタンパク質をマウス脳内に強制発現することにより、貪食を競合的に阻害する技術の確立にある。今年度はその動作確認のため、神経細胞にアポトーシスを誘発できるカイニン酸を投与したマウスに対し、組換えアデノ随伴ウイルスベクターによりPtdSer結合タンパク質を脳内送達させた。その結果、通常はPtdSer依存性の貪食により失われるべき死細胞が蓄積することを見出した。このことは、上記の原理に基づく貪食阻害が生体脳においても可能であることを示唆した。この手法を応用するため、タウ依存性細胞死を示すマウスモデルを検索した。凝集性の高いタウ変異体をウイルスベクターにより脳内発現させた新たなタウ蓄積モデルを作出し解析したところ、このマウスは従来のモデルよりもごく短期間に、ヒトADに類似したタウ蓄積を示すことが明らかとなった。現在はこのマウスにおける神経細胞死の表現型について解析を進めている。これらの要素技術を組み合わせることにより、タウ依存性細胞死におけるファゴプトーシスの関与が明らかになると期待される。

ア ル ツ ハ イ マ ー disease (AD) の 脳 within で は god 経 cells に don't melt し た タ ウ タ ン パ ク mass accumulation し が, こ れ と masato even し た zhao Ming な 経 cell death が recognized god め ら れ る. こ の machine sequence に は not god 経 cells で あ る ミ ク ロ グ リ ア の masato and が in stopping さ れ て い る が, ミ ク ロ グ リ ア が ど の よ う な machine sequence で cell death を led き up こ す の か は よ く points か っ て い な い. そ こ で this study で は, ミ ク ロ グ リ ア が god 経 cells を gluttony す る こ と に よ り cell death を guide く と い う 仮 said (フ ァ ゴ プ ト ー シ ス) with mesh し に, gluttony の resistance against に よ り cell death を inhibit す る new た な gimmick を open 発 す る こ と に よ り, タ ウ dependency cell death に お け る フ ァ ゴ プ ト ー シ ス の masato and を card be す る こ と を mesh Youdaoplaceholder0 た. This research project の key と な る の は, god 経 で gluttony の mesh on the cell シ グ ナ ル と し て function す る ホ ス フ ァ チ ジ ル セ リ ン (PtdSer) に し seaborne て specific に combining す る タ ン パ ク qualitative を マ ウ ス 脳 に 発 is now compulsory in す る こ と に よ り, gluttony を co-opetition に resistance against す る technology の establish に あ る. Our は そ の action confirmed の た め, god 経 cell に ア ポ ト ー シ ス を 発 lure で き る カ イ ニ ン acid を cast with し た マ ウ ス に し, group in seaborne え ア デ ノ with accompanying ウ イ ル ス ベ ク タ ー に よ り PtdSer combining タ ン パ ク qualitative を 脳 delivered within さ せ た. Youdaoplaceholder0 そ results, usually <s:1> ptDSER-dependent <s:1> gluttony によ absolute loss われるべ <s:1> dead cell が accumulation する とを とを とを are seen as た. こ の こ と は, written の principle に base づ く gluttony resistance against が raw body 脳 に お い て も may で あ る こ と を in stopping し た. The <s:1> <s:1> technique を応 uses するため and タウ dependent cell death を to show す ウスモデ ウスモデ を検 を検 to obtain た. High agglutinative の い タ ウ - variant を ウ イ ル ス ベ ク タ ー に よ り 脳 発 now within さ せ た new た な タ ウ accumulation モ デ ル を make し parsing し た と こ ろ, こ の マ ウ ス は 従 to の モ デ ル よ り も ご く に during short, ヒ ト AD に similar し た タ ウ accumulation を shown す こ と が Ming ら か と な っ た. Now, the <s:1> <s:1> ウスにおける ウスにおける ウスにおける the <s:1> phenotype of divine cell death に て て て analysis を into めて る る る. こ れ ら の elements technology group を み わ せ る こ と に よ り, タ ウ dependency cell death に お け る フ ァ ゴ プ ト ー シ ス の masato Ming ら が か に な る と expect さ れ る.

项目成果

東京大学大学院薬学系研究科機能病態学教室ホームページ

东京大学药学院研究生院功能病理学系主页

INPP5D modulates TREM2 loss-of-function phenotypes in a β-amyloidosis mouse model

• DOI: 10.1016/j.isci.2023.106375
• 发表时间: 2023-03-28
• 期刊: ISCIENCE
• 影响因子: 5.8
• 作者: Iguchi, Akihiro;Takatori, Sho;Tomita, Taisuke
• 通讯作者: Tomita, Taisuke