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抗体医薬を目指したγセクレターゼ活性阻害抗体の性状解析と応用に関する研究

抑制γ-分泌酶活性的抗体的表征和应用研究，旨在生产抗体药物

基本信息

批准号：
09J10745
负责人：
高鳥翔
金额：
$ 0.9万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2009
资助国家：
日本
起止时间：
2009 至 2010
项目状态：
已结题

项目摘要

γセクレターゼはアミロイド前駆体蛋白質(APP)を切断し、アルツハイマー病(AD)の発症と密接に関連したAβペプチドを産生することからADの重要な創薬標的である。APP以外にも多数の1型膜蛋白質を基質とし、特にNotchの切断は悪性腫瘍の発症に関わることから、γセクレターゼ阻害剤はADのみならず悪性腫瘍に対してその有効性が期待されている。申請者はγセクレターゼ構成因子であるニカストリン(NCT)の細胞外領域に対してモノクローナル抗体A5226Aを作出し、本抗体が活性型γセクレターゼ複合体中のNCTを特異的に認識すること、またγセクレターゼ活性阻害能を有する中和抗体であることを見出した。本研究課題では、A5226Aの抗体医薬シーズとしての有効性を検証するとともに、新規創薬標的の開発に応用することを目的に研究を遂行した。本年度においては、A5226Aによるγセクレターゼ活性の阻害機構を詳細に解析した。A5226Aはγセクレターゼと基質の結合を阻害し、同時にγセクレターゼの発現量を減少させる間接的な機序を介して基質切断を阻害することを見出した。またA5226Aはγセクレターゼ活性依存的な増殖能を示す癌細胞の増殖を抑制した。さらにin vivoにおける効果を検証するため、γセクレターゼ阻害剤に感受性の白血病細胞株をマウス末梢血中に移植したxenograftモデルを開発、確立した。また申請者はA5226Aをプローブとしてγセクレターゼの新規結合分子を探索した。RNAi条件下でAβ産生量が減少する因子を選択した結果、テトラスパニンファミリー分子のCD81を同定した。CD81はγセクレターゼと基質の細胞表面膜からの輸送に関わることを見出した。

Aβ protein is an important component of AD, and is closely related to the development of AD. In addition to APP, most of the type 1 membrane proteins in the matrix, especially Notch, are involved in the development of anti-inflammatory tumors. The applicant has demonstrated that the antibody A5226A is specific for the extracellular domain of the γ-protein constitutive factor, and that the antibody has the ability to neutralize the activity of the γ-protein in the active γ-protein complex. This study aims to investigate the efficacy of A5226A antibody and the development of novel novel antibodies. This year, the A5226A has been analyzed in detail for its resistance mechanism. It has been demonstrated that the A5226A prevents the bonding of gamma access cables and the substrate, and at the same time prevents the substrate from cutting by intervening in an indirect process that reduces the occurrence of gamma access cables. A5226A is an activity-dependent inhibitor of cancer cell proliferation. In vivo, the results of transplantation of leukemic cell lines with susceptibility to leukemia were developed and established. The applicant is looking for new molecules in A5226A. Under RNAi conditions, the amount of Aβ produced was reduced by a factor of choice, and the amount of A β produced by CD81 was determined by a factor of choice CD81 is involved in cell surface membrane transport.