αシヌクレイン凝集体の立体構造に基づく新規ワクチン療法の開発

基于α-突触核蛋白聚集体三维结构开发新型疫苗疗法

• 批准号: 22K07362
• 负责人: 野中 隆
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07362/
• 关键词: 神経変性疾患; ワクチン; αシヌクレイン

今年度は、クライオ電子顕微鏡による多系統萎縮症の患者脳に蓄積するαシヌクレイン（aS）凝集体の立体構造を基に新たな変異体を作製し、凝集体形成・シード効果およびワクチンとしての有用性を検討した。部位特異的変異導入法によりaS変異体（K43&45AあるいはK43&45R）を作製し解析を行った。野生型（WT）、K43&45A、K43&45Rモノマーを37度で振とうすると、いずれも経時的に凝集した。これらの凝集体を電子顕微鏡で観察したところ、いずれも線維状の構造が認められた。次にこれらの凝集体のシード活性について検討した。静置したWTモノマー溶液にそれぞれの凝集体を添加したところ、K43&45R凝集体では野生型凝集体よりも強いシード効果が見られたが、K43&45A凝集体ではシード活性が殆ど無いことが判明した。以上より、今回作製した2種類の変異型aSはいずれも37度で振盪すると凝集すること、およびK43&45A変異型凝集体にはシード活性が無いことが明らかとなった。凝集するがシード活性が無いaS変異体の報告はこれまでになく、興味深い結果である。我々はこのK43&45A変異型凝集体の性質に着目し、K43&45A凝集体のワクチンとしての利用を検討した。K43&45A凝集体を野生型マウスに免疫（合計3回）した後、それらの免疫マウス脳にマウスWT凝集体をシードとして接種した。今後、これらのマウス脳の病理学解析を行い、ワクチン接種により凝集体形成が抑制されるか否かについて調べる予定である。また他の変異体を作製し、それらの性質を調べるとともに、最近見いだされたパーキンソン病やレビー小体型認知症患者脳に蓄積するaS凝集体の構造に着目した変異体の作製・性質検討なども行う予定である。

This year, we will investigate the usefulness of the three-dimensional structure of aggregates in patients with multiple system atrophy. The site-specific variant introduction method is used to control and analyze the variant (K43&45A). Wild-type (WT), K43 & 45A, K43 & 45R The condensed matter is observed by electron micromirrors, and the linear dimensional structure is recognized. The next step is to reduce the amount of condensation. When the WT and K43 aggregates are still in existence, the activity of the wild type aggregates is almost zero. The above two types of heterotypes have different activities, such aS 37 degrees oscillation, aggregation, and K43&45A heterotype aggregation. Agglomeration activity is not reported aS a variant of the protein. We discuss the properties of K43 & 45A aggregates and their utilization. K43 & 45A aggregates wild type immune (total of 3 times), after the immune system, and WT aggregates to vaccinate In the future, the pathological analysis of the disease will be carried out, and the formation of aggregates will be inhibited by inoculation. The structure of the aggregate is characterized by the presence of different species, the nature of which is regulated, and the most recent observation is that the aggregate structure of the aggregate is characterized by the presence of different species, the nature of which is regulated, and the behavior of which is predetermined.

项目成果

液-液相分離はTDP-43凝集体形成に関与するか？

TDP-43 聚集体的形成是否涉及液-液相分离？

• 发表时间: 2022
• 作者: 勇亜衣子;大谷麗子;渡辺亮平;野中隆;東晋二;新井哲明;小野寺理;長谷川成人
• 通讯作者: 長谷川成人

Development of a novel tau propagation mouse model endogenously expressing 3 and 4 repeat tau isoforms

• DOI: 10.1093/brain/awab289
• 发表时间: 2022-02-01
• 期刊: BRAIN
• 影响因子: 14.5
• 作者: Hosokawa, Masato;Masuda-Suzukake, Masami;Hasegawa, Masato
• 通讯作者: Hasegawa, Masato

アデノ随伴ウイルス発現系を用いた筋萎縮性側索硬化症のモデル開発

使用腺相关病毒表达系统开发肌萎缩侧索硬化症模型

• 发表时间: 2022
• 作者: 高瀬未菜;橋本雅史;大谷麗子;木村妙子;毛内拡;野中隆;長谷川成人
• 通讯作者: 長谷川成人