筋萎縮性側索硬化症のmissing heritabilityに関わる遺伝子の探索

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筋萎縮性側索硬化症（ALS）の病態解明、治療法開発のために病態関連遺伝子を明らかにする必要がある。我々はこれまでゲノムワイド関連解析（GWAS）や次世代シークエンサーを用いてALS関連遺伝子の探索を行ってきたが、いまだに不明なままの部分が多く残されており、ALSにおけるmissing heritabilityと考えられている。本研究では、大規模ALS患者コホート等から収集した多数のALS患者のDNA検体や全ゲノム解析データ及び縦断的臨床像を用いて、リピート伸長を含む構造多型の網羅的解析を行い、それらの変異とALSとの関連を明らかにすることを目的に研究を計画した。孤発性ALS患者1,077例、健常コントロール3,209例の全ゲノム解析データを解析し、既知のALS関連遺伝子であるC9orf72遺伝子を含め、5つの遺伝子に病原性が疑われるリピート伸長変異を認めた。また、既知の脊髄小脳変性症原因遺伝子のリピート伸長変異を複数の症例に認めており、Nanopore Sequencerによるロングリードシーケンスを行い、正確なリピート数を確認することを計画している。また、孤発性ALS 1,076例の網羅的遺伝子解析データを用いて、ALSの生存期間に影響する遺伝子多型を複数同定し、患者由来のiPS細胞を用いて運動ニューロンを作成し、病態を再現した。それらの成果をまとめ、令和4年3月の時点で論文投稿中である。