周皮細胞のアルツハイマー病モデルにおける分化転換の解析

これまで申請者らはADモデルマウスに骨髄間葉系幹細胞 (MSCs)を移植することで認知機能の改善や脳内アミロイドβ蓄積、炎症性サイトカインの減少を認めることを示してきた。MSCsは脳内に直達しておらずリモート作用があると考えられた。MSCs由来のシグナルを毛細血管近傍の周皮細胞 (PCs)が受容し、グリア細胞やニューロンなどへの他の細胞形質へ分化転換しうるか検討するため、培養系の構築を目指した。脳内毛細血管周囲に分布するPCsが何らかの刺激を受容し、stemnessを獲得して分化転換することはADモデルにおいて保護的に作用しているのではないかと仮説を立てた。PCsに着目した根拠として、1)解剖学的に毛細血管腔に近く存在し物理的に液性因子などを受容しやすい、2)発生学上、外胚葉と中胚葉の両方の性質を有する、3)BBBの恒常性維持だけでなく病的状態で分化転換する可能性が指摘されている、が挙げられる。その際に自然免疫のシグナル伝達経路TLR4-MyD88を介した分化転換の報告があり、この分子メカニズムに着目して検討すること、また、生体でPCsを同定可能なADモデル動物を作製し、MSCs投与によるPCsの脳内での数、分布、機能など定量的に検討してADの病態生理におけるPCsの役割を解明することを目的とした。下記に示すように、やや進捗が遅れており、今年度のPCsを用いた研究における実績はないが、所属機関において関連した研究に関して共通した知見については学会発表を行っている。

これまで申請者らはADモデルマウスに骨髄間葉系幹細胞 (MSCs)を移植することで認知機能の改善や脳内アミロイドβ蓄積、炎症性サイトカインの減少を認めることを示してきた。MSCsは脳内に直達しておらずリモート作用があると考えられた。MSCs由来のシグナルを毛細血管近傍の周皮細胞 (PCs)が受容し、グリア細胞やニューロンなどへの他の細胞形質へ分化転換しうるか検討するため、培養系の構築を目指した。脳内毛細血管周囲に分布するPCsが何らかの刺激を受容し、stemnessを獲得して分化転換することはADモデルにおいて保護的に作用しているのではないかと仮説を立てた。PCsに着目した根拠として、1)解剖学的に毛細血管腔に近く存在し物理的に液性因子などを受容しやすい、2)発生学上、外胚葉と中胚葉の両方の性質を有する、3)BBBの恒常性維持だけでなく病的状態で分化転換する可能性が指摘されている、が挙げられる。その際に自然免疫のシグナル伝達経路TLR4-MyD88を介した分化転換の報告があり、この分子メカニズムに着目して検討すること、また、生体でPCsを同定可能なADモデル動物を作製し、MSCs投与によるPCsの脳内での数、分布、機能など定量的に検討してADの病態生理におけるPCsの役割を解明することを目的とした。下記に示すように、やや進捗が遅れており、今年度のPCsを用いた研究における実績はないが、所属機関において関連した研究に関して共通した知見については学会発表を行っている。